Г.Н. Варварина, д.м.н., профессор кафедры госпитальной терапии им. В.Г. Вогралика НГМА.
Диабетическая нефропатия (ДН) считается одним из грозных осложнений сахарного диабета (СД). Диабетическая нефропатия - специфическое поражение сосудов почек при СД с формированием узелкового или диффузного гломерулосклероза, терминальная стадия которого характеризуется развитием ХПН.
Частота выявления ДН находится в тесной зависимости от длительности СД. Эта взаимосвязь детально изучена для больных СД 1-го типа, поскольку эта форма болезни имеет относительно точную дату дебюта диабета. У больных СД 1-го типа с длительностью заболевания до 10 лет ДН выявляется с частотой 5-6%; до 20 лет 25-30%; до 30 лет 35-40% (R.F. Hamman, 1997). При длительности болезни более 30-35 лет (если ДН еще не развилась), вероятность ее возникновения крайне мала и не превышает 1% новых случаев в год, что свидетельствует о наличии "защищенности" от влияния метаболических факторов на почки, по-видимому, генетической природы. Пик развития ДН приходится на сроки от 15 до 20 лет течения СД.
Частота развития ДН при СД 1-го типа зависит от возраста, в котором дебютировал диабет. Наибольшая частота ДН отмечается у больных, заболевших в пубертатном периоде, что, вероятно, обусловлено сложностями метаболического контроля в этой возрастной группе вследствие активации контринсулярных гормонов.
При СД 2-го типа прослеживается аналогичная, как при СД 1-го типа зависимость частоты развития ДН от длительности болезни (М.А. Gall, 1991). Однако при этом течение и исходы ДН при СД 2-го типа более благоприятные. Смертность от терминальной почечной недостаточности у лиц, страдающих СД 2-го типа, значительно ниже, чем у больных СД 1-го типа, соответственно 5-10% и 45% случаев.
Распространенность ДН у больных СД 2-го типа в России по данным регистра СД до настоящего времени является значительно заниженной. Так, ДН в Нижегородском регионе составляет для больных СД 1-го типа около 30% и для больных СД 2-го типа 86%. По данным И.И. Дедова, фактическая распространенность ДН составляет при СД 1-го типа 33%, что в два раза превышает регистрируемую; при СД 2-го типа фактическая распространенность ДН составляет 25%, что в 8 раз выше регистрируемой официально. Эти данные свидетельствуют о недостаточной выявляемости ДН у пациентов с диабетом, особенно при 2-м типе, и требуют более тщательного их обследования в этом направлении.
Классификация ДН детально разработана датским исследователем С.Е. Моgensen (Табл. 1).
В этой классификации отражена стадийность течения ДН. Драматизм диабетического поражения почек заключается в том, что первые три (бессимптомные) стадии выявляются у больных крайне редко, хотя могут быть обратимыми при тщательной и рано начатой коррекции гипергликемии. Появление же протеинурии говорит о том, что уже 50% клубочков почек подвержены необратимому процессу склерозирования. С момента появления протеинурии скорость клубочковой фильтрации начинает снижаться (около 10-15 мл/мин в течение года), что приводит к развитию терминальной ХПН через 5-7 лет.
В настоящее время в мире принято диагностировать ДН начиная с Ш стадии. Таким образом, диагноз ДН на разных стадиях формулируется следующим образом:
- диабетическая нефропатия, стадия микроальбуминурии;
- диабетическая нефропатия, стадия протеинурии с сохранной азотовыделительной функцией почек;
- диабетическая нефропатия, стадия хронической почечной недостаточности.
Процесс развития ДН можно представить в виде каскада взаимодействий между пусковой причиной, факторами прогрессирования и "медиаторами" прогрессирования почечной патологии (рис. 1).
Пусковой причиной, вызывающей сосудистые осложнения сахарного диабета, является гипергликемия. Гипергликемия активирует действие микрофакторов прогрессирования патологии почек (внутриклубочковой гипертензии, системной гипертензии, гиперлипидемии и др.), которые вызывают повреждение почек на уровне клетки посредством "медиаторов" прогрессирования, таких как факторы роста, вазоактивные факторы, цитокины и др. Взаимодействие всех перечисленных факторов происходит под "генетическим" контролем, определяющим индивидуальную чувствительность почек к воздействию патологических агентов.
Повреждающее воздействие гипергликемии на микроциркуляторное русло и, в том числе, на сосуды клубочков связывают с активацией некоторых биохимических процессов, протекающих в условиях гипергликемии. К этим процессам относятся:
- неферментное гликозилирование белков почечной ткани;
- полиоловый путь метаболизма глюкозы;
- прямая глюкозотоксичность.
В настоящее время наиболее обоснованной теорией инициации и прогрессирования ДН признана "гемодинамическая" концепция, согласно которой в основе развития склеротических изменений почечной ткани при диабете лежат нарушения внутрипочечной гемодинамики, а именно внутриклубочковая гипертензия (Т. Hostetter, 1982; R. Zatz, 1986). Это состояние характеризуется резким увеличением градиента внутриклубочкового капиллярного давления на фоне развившейся гипергликемии (рис. 2). Основная роль в этом процессе принадлежит дисбалансу тонуса приносящей (афферентной) и выносящей (эфферентной) артериол клубочка. В норме диаметр приносящей артериолы в два раза больше диаметра выносящей артериолы, за счет чего создается градиент внутриклубочкового давления, обеспечивающего процесс ультрафильтрации крови с образованием первичной мочи.
При СД в результате воздействия гипергликемии, вазодилататоров и др., тонус приносящей артериолы снижается, она расширяется, в то время как выносящая артериола даже несколько сужается вследствие воздействия вазоконстрикторов (ангиотезина II, эндотелина I и др.). В результате развивается внутриклубочковая гипертензия. Предполагают, что длительное воздействие внутриклубочковой гипертензии вызывает механическое раздражение структур клубочка, способствуя гиперпродукции коллагена, накоплению его в области мезангиума, увеличению объема мезангиального матрикса и начальным склеротическим процессам (Согtеs. 1997). При этом нарушается архитектоника и проницаемость базальной мембраны, с проникновением через нее белков, липидов и других компонентов плазмы, которые, откладываясь в мезангии, также способствуют процессам склерозирования.
Системная артериальная гипертония (АГ) является самостоятельным фактором, ускоряющим прогрессирование практически всех сосудистых осложнений сахарного диабета, в особенности ДН. АГ при СД, являясь чаще всего симптомом поражения почек, в то же время представляет собой мощный фактор прогрессирования диабетического гломерулосклероза. Связано это с тем, что вследствие расширения приносящих артериол клубочков происходит беспрепятственная передача высокого системного АД на сосуды клубочков, что еще более увеличивает повышенный градиент внутриклубочкового давления.
Среди "медиаторов" прогрессирования ДН первостепенное значение в механизме прогрессирования почечной патологии при СД отводится ангиотензину II как наиболее мощному вазоконстриктору. Ангиотензин II оказывает как гемодинамическое, так и негемодинамическое воздействие на различные почечные структуры (G. Wolf, 1998). Известные эффекты ангиотензина II перечислены в табл. 2.
В генезе диабетических микроангиопатий и особенно ДН отводится важная роль дисфункции эндотелия (ДЭ). Все метаболические нарушения, характерные для СД (гипергликемия, дислипидемия, системная и внутриклубочковая АГ), могут вызывать глубокое повреждение сосудистого эндотелия, что приводит к разбалансированию синтеза биологически активных веществ, принимающих участие в регуляции тонуса сосудов, внутрисосудистой коагуляции, процессах атерогенеза, регуляции роста и пролиферации клеток, различных иммунологических реакциях.
Современные представления о генезе возникновения и прогрессирования ДН позволяют выдвигать и решать практические задачи по предупреждению и регрессу диабетического поражения почек при ранней его диагностике. Воздействие на факторы прогрессирования ДН (прежде всего на системную и внутрипочечную АГ, а также протеинурию) имеют значение в продлении додиализного периода ХПН (Табл. 3).
Определены группы риска развития ДН. К ним относятся пациенты, заболевшие в постпубертатном возрасте, через 5 лет после дебюта болезни; больные СД, заболевшие в раннем детском возрасте, через 10 лет после начала болезни; пациенты СД 1-го типа, заболевшие в пубертатном периоде и пациенты СД 2-го типа сразу при постановке диагноза. На современном этапе диагностика ДН включает исследование микроальбуминурии (МАУ), протеинурии, осадка мочи, креатинина крови, а также скорости клубочковой фильтрации.
Особое значение приобретает своевременное выявление МАУ - 30-300 мг/сут. Определение МАУ считается надежным доклиническим критерием повреждения почечных клубочков. Следует помнить, что МАУ при СД 2-го типа является маркером развития не только ДН, но и сердечно-сосудистой патологии. Поэтому у таких пациентов необходимо проводить скрининг ИБС.
В настоящее время определены жесткие критерии уровня гликемии натощак, постпрандиальной гликемии и гликозилированного гемоглобина, которые соответствуют компенсации углеводного обмена при СД 1-го типа и СД 2-го типа (Табл. 4).
Таких показателей гликемии можно достичь, используя режим интенсифицированной инсулинотерапии с четким индивидуальным контролем гликемии до 7 раз в сутки.
Результаты двух эпохальных исследований DCCT и UKPDS подтвердили роль хорошего контроля гликемии в профилактике ДН: риск МАУ снизился при этом на 34%, а протеинурии на 44%.
Больные СД 2-го типа, получавшие таблетированные сахароснижающие препараты, при развитии ХПН должны быть переведены на инсулинотерапию. Это связано с тем, что при развитии ХПН выведение практически всех препаратов сульфонилмочевины (кроме гликлазида, гликвидона) и препаратов из группы бигуанидов резко снижается, что ведет к увеличению их концентрации в крови и повышению риска их токсического воздействия. Оптимальными патогенетическими средствами, препятствующими прогрессированию ДН, являются препараты, устраняющие внутриклубочковую гипертензию, системную АГ и уменьшающие протеинурию. Такими средствами являются ингибиторы АПФ. Большое количество рандомизированных двойных слепых контролированных исследований показали, что ингибиторы АПФ эффективно тормозят прогрессирование ДН на стадии МАУ (Табл. 5).
Своевременное назначение ингибиторов АПФ пациентам с ДН позволяет: - на стадии МАУ остановить прогрессирование патологического процесса в почках;
- на стадии протеинурии стабилизировать фильтрационную функцию почек и затормозить развитие ХПН;
- на стадии ХПН - продлить додиализный период.
В настоящее время в клинической практике используются более 20 препаратов - ингибиторов АПФ. Среди них по наилучшему гипотензивному эффекту можно выделить лизиноприл, периндоприл, рамиприл, эналаприл, цилазаприл, фозиноприл, трандолаприл. В значительной мере активность препарата определяется его липофильностью, что обеспечивает влияние на систему РААС в тканях, а не только в кровяном русле (Табл. 6).
При назначении ИАПФ при патологии почек лечение следует начинать при выявлении МАУ или протеинурии даже при нормальном АД. Терапия начинается с небольшой дозы препарата, которая постепенно увеличивается до максимально эффективной. При лечении ИАПФ требуется обязательное соблюдение низкосолевой диеты (не более 5 г соли в сутки).
Терапия ИАПФ проводится под контролем уровня АД, креатинина и калия сыворотки крови. Особую осторожность следует соблюдать в лечении ИАПФ у пожилых людей, а также пациентов с ХПН. К наиболее безопасным ИАПФ относится фозиноприл, который имеет двойной путь выведения из организма - через печень (44%) и через почки (56%). Это способствует перераспределению выведения фозиноприлата в зависимости от выраженности ХПН. При этом существенно снижается риск лекарственной кумуляции у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью. Это позволяет использовать фозиноприл в лечении больных с ХПН без существенного изменения дозы препарата.
В 1997 г. R.C. Bretzel провел метаанализ показателей функционального состояния почек у больных СД на фоне лечения антигипертензивными препаратами (Табл. 7).
По воздействию на факторы прогрессирования ДН (АГ и протеинурию) выгодно отличались ингибиторы АПФ и недигидропиридиновые антагонисты Са (верапамил, дилтиазем).
Эти же препараты в меньшей степени влияли на скорость клубочковой фильтрации почек. Комбинированное назначение ИАПФ и верапамила оказывает потенцирующий эффект, особенно по влиянию на уменьшение протеинурии.
Новый комбинированный антигипертензивный препарат Тарка содержит верапамил-SR (180 мг) и трандолаприл (2 мг). Тарка значительно превосходит по эффективности свои компоненты, назначенные по отдельности, по влиянию на уровень АД; существенно снижает протеинурию и уменьшает внутриклубочковую гипертензию.
В лечении больных ДН рекомендуется соблюдение диеты с ограничением белка, коррекция дислипидемии. Наиболее сложным является лечение ДН в стадии ХПН (Табл. 8).
Новые перспективные подходы к лечению диабетической нефропатии направлены на:
- восстановление селективности базальной мембраны клубочков (гликозоаминогликаны - Сулодексид);
- воздействие на неферментное гликозолирование белков (Аспирин, Аминогуанидин, Пиридоксамин);
- воздействие на полиоловый путь обмена глюкозы (ингибиторы альдозоредуктазы - Толрестал, Статил)
- воздействие на активность эндотелиальных клеток (блокаторы рецепторов к эндотелину 1)
Однако поиск новых путей помощи больным ДН не умаляет роли тщательного контроля уровня гликемии, ранней диагностики ДН, своевременного назначения ингибиторов АПФ на стадии МАУ, тщательного контроля уровня АД, назначения препаратов нефропротективного действия.