См. также другие статьи по хирургии, урологии и гинекологии

Профилактика послеоперационных гнойных осложнений является в настоящее время насущной задачей для всех хирургических клиник. Применяемое наиболее часто системное введение антибиотиков с профилактической целью (до, во время операции и в раннем послеоперационном периоде) не всегда дает желаемые результаты. Малая эффективность такой профилактики обусловлена многими причинами. 

Во-первых, большинство госпитальных штаммов устойчиво к наиболее часто применяемым в клинике препаратам. Во-вторых, малы концентрации препарата в операционном пате и очаге возникающей там инфекции, что обусловлено рядом причин; кислая реакция в очаге воспаления, приводящая, как правило к инактивации антибиотика, малая доступность очага инфекции для препарата, связанная с нарушением кровообращения в результате операции, и т.д. В-третьих, у ослабленных оперативным вмешательством больных токсические свойства, которыми обладает в той или иной мере каждый активный препарат, могут проявиться в полной мере. Альтернативным является местное применение антибактериальных агентов во время операции путем инфузии, лаважа, ирригации оперативного поля f3, 4]. Порой при этом достигаются хорошие результаты. Однако, при таком способе введения препарата его действие ограничено во времени и определяется в основном длительностью оперативного вмешательства, когда есть физическая возможность подводить препарат в зону операции. В наиболее уязвимом послеоперационном периоде местная профилактика инфекции в зоне операции чаще ограничена.

Видимые преимущества локальной антибактериальной терапии заставляют искать новые способы подведения антибиотиков в зону операции с целью профилактики инфекции.

Многие работы посвящены проблеме получения шовных и перевязочных материалов, содержащих антибиотики (1). В большинстве случаев эти материалы обладают коротким сроком действия, так как прикрепление антибиотиков к нитям является обычно непрочным, либо слишком жестким, так что выход препарата из нити в ткани организма также весьма ограничен и в количестве и во времени. В Санкт-Петербургском институте текстильной и легкой промышленности разработана технология прикрепления антибиотиков к синтетическим (поликапроамидным и полипропиленовым) нитям с помощью ионных связей, которые обеспечивают достаточно прочное прикрепление и постепенный выход препарата из нити во влажную гелевую среду (2).  Изготовленные по этой технологии капроамидные нити с гентамицином успешно прошли биологические и клинические испытания (in vitro, на животных и в клинике). Они допущены Фармкомитетом для использования в клинической практике. Актуальной стала задача получения шовного материала, содержащего цефалоспорииовые антибиотики.

Материал и методы

В основу синтеза антимикробных шовных материалов с цефалоспоринами положен принцип ионного закрепления функциональных групп антибиотика на поликапроамидных нитях с помощью привитой метакриловой кислоты (1). Сорбцию антибиотиков осуществляли из 7% водных растворов при 20°С в течение 3 часов. Использовали два цефалоспориновых препарата: цефазолин (цефамезин) и цефоперазон (цефобид). В результате были получены нити условного медицинского номера 2/0, содержащие 20% цефазолина или 3,6% цефоперазона при исчислении к весу нити. Разница в количестве сорбируемого на нитях препарата обусловлена разной ионной силой и разным количеством функциональных групп в молекуле антибиотиков. Эта разница в свою очередь, обусловливает разные сроки сохранности препаратов в нитях и уровень их активности.

После элюции препарата изотоническим раствором хлорида натрия определяли остаточную антибактериальную активности нитей с цефазолином или цефоперазоном. Определяли также содержание препарата в элюатах. Опыты проводили на плотной питательной среде (1% агар, содержащий 0,2% панкреатического гидролизата казеина) на чашках Петри, используя в качестве тест-культуры Bacillus sutitilis BCA. Учитывали зоны задержки роста тест-культуры по поперечнику нити, плотно уложенной на поверхность питательной среды (отрезки нитей длиной 15 мм располагали в виде равнобедренного треугольника, вписанного в окружность диаметром 100 мм). В элюатах определяли концентрации препаратов, используя также чашки Петри с питательным агаром, в котором в лунки закапывалась тест-культура. Помещали по 5 отрезков нити в 10 мл изотонического растворе хлорида натрия и определяли зоны задержки роста нитями на протяжении 12 дней. Кроме того, исследовали концентрации препаратов в элюатах и антибактериальную активность нитей, находившихся а течение 12 дней в "проточном" режиме, когда нити каждый день переносили кз одной емкости в другую с тем же количеством жидкости.

Результаты и обсуждение

Как и следовало ожидать, нити, содержащие цефазолин (20% по весу), исходно обладали большей антибактериальной активностью, чем нити с цефоперазоном (3,6%). Три отрезка нитей с цефазолином длиной 15 мм, расположенные на поверхности агара с тест-культурой, полностью лизировали последнюю, между тем как нити с цефоперазоном лизировали культуру на расстоянии 32 + 0,5 мм. Через 12 суток нахождения нитей в физиологическом растворе (стационарно) нити с цефазолином давали зону задержки роста, равную 36 + 0,5 мм, а нити с цефоперазоном 20 + 0 мм.

В "проточном" режиме определяли концентрации препаратов в элюатах, полученных после перемещения нитей в следующую емкость с физиологическим раствором. Результаты опытов представлены в таблице.  

Обращает на себя внимание, что на 3-4-е сутки выход цефоперазона увеличивается. Элюаты из нити с этим препаратом через 24 часа содержали его в концентрации 0.8 мкг/мл. На 2-4-е сутки выход препарата существенно увеличился: концентрация его в элюатах в эти дни составила соответственно 5, 19 и 20 мкг/мл. В дальнейшем идет постепенное уменьшение количества цефоперазона, переходящего из нитей в физиологический раствор. По-другому идет элиминация препарата из нитей с цефазолином. Основное количество препарата элиминирует из нитей с цефазолином в 1- и 2-й дни, а затем поступление препарата в раствор происходит более или менее равномерно до конца опыта.

В приведенных результатах опытов с обоими препаратами было отмечено, что в некоторые сроки (на 3-4-й день для цефоперазона, на 10-й день для цефазолина) можно было отметить увеличение выхода препаратов из нитей в физиологический раствор. В процессе исследования при перемещении нитей из одного раствора в другой в каждый промежуток времени устанавливаются равновесные концентрации препаратов в поверхностных слоях нитей и в физиологическом растворе. Однако, при погружении в физиологический раствор скрученная из многих волокон нить 2/0 раскручивается и при внесении в свежую среду происходит элиминация препарата из внутренних слоев волокон, которые не были задействованы в предыдущих условиях. Они-то и обеспечивают повышение концентраций препарата в отдаленные от начала опыта сроки. С точки зрения клинициста, возможность увеличить концентрацию антибиотика в операционной ране через несколько дней после наложения шва, когда опасность возникновения инфекции увеличивается, представляется очень ценной.

Два препарата: цефазолин и цефоперазон - были выбраны для сравнения потому, что они обладают рядом сходных фармакокинетических свойств. В частности, кривые распределения препаратов в крови идут параллельно (см. график ниже). Однако, спектр действия этих препаратов различен. Цефазолин особенно активен против грамположительной флоры. МПК даже для пенициллиназопродуцирующих стафилококков не превышает 1 мкг/мл. Для энтеробактерий МПК составляет от 8 до 128 мкг/мл. Между тем, активность цефоперазона выше в отношении грамотрицательной флоры (МПК от 0,06 до 16 мкг/мл). Особую ценность представляет высокая активность цефоперазона против неферментирующих грамотрицательных палочковидных бактерий, включая Pseudomonas aeruginosa, а также анаэробных бактерий, в частности Васteroides spp. [5].

Концентрация препаратов в крови после внутривенного введения

Настоящие опыты были проведены с целью выбора препарата из группы цефалоспоринов для дальнейшей работы с цефалоспориновыми антибактериальными нитями. На первых порах казалось, что цефазолин является предпочтительным препаратом, поскольку он способен связываться со структурой поликапроамидной нити в больших количествах (20% по весу нити) и, соответственно, нить с ним может вызвать значительный антибактериальный эффект. Однако, полученные нами данные не позволяют сделать однозначное заключение. Элиминаты из нити с цефазолином оказывают больший антибактериальный эффект только в первые два дня, а затем количество препаратов в элиминатах из обоих образцов нитей уравнивается и даже выход из нитей с цефоперазоном оказывается несколько большим. Таким образом, это свойство цефазолина нельзя считать его преимуществом в абсолютном плане.

Более важным является способность препарата проникать в клетки и тканевые жидкости. Чем выше ионизирующая активность препаратов, тем ниже их растворимость в липидах и тем меньше способность проникать в тканевые жидкости и клетки [5]. Прикрепление такого большого количества цефазолина к поликапроамидной нити происходит за счет большой ионной силы функциональных групп препарата. В соответствии с этим цефоперазон потенциально более способен проникать в клетки и ткани организма, чем цефазолин. При выборе препарата для внедрения в клиническую практику приходится считаться также с ростом количества устойчивых к цефалоспоринам клинических штаммов возбудителей инфекции в хирургических клиниках.

По данным лаборатории клинической бактериологии и антибактериальной химиотерапии ОНЦ РАМН, в 1985-1987 гг. общее количество устойчивых к цефалоспоринам штаммов составляло около 20%, в 1992 г. их стало 45-50%. Однако, существенно отличается количество устойчивых к цефазолину и цефоперазону штаммов в зависимости от таксономической принадлежности бактерий. Так, среди Acinetobacter spp. количество устойчивых к цефазолину штаммов составило в зависимости от видовой принадлежности от 91% до 100%. К цефоперазону, между тем, среди них оказались устойчивы от 55 до 75%. Среди бактерии рода Enterobacter устойчивыми к цефазолину были 67-83%, а к цефаперазону - от 15 до 33%, среди штаммов Klebsiella spp. - соответственно 42,5 и 29%.   Больше всего различаются по отношению к этим двум препаратам представители Pseudomonas spp.   Среди последних к цефазолину устойчивы 99-100% изолятов, а к цефаперазону от 20 до 42% Ps.aeruginosa.

Таким образом, по совокупности приведенных нами данных, цефоперазон представляется более перспективным препаратом при выборе цефалоспоринового антибиотика для включения его в хирургические шовные материалы, несмотря на то, что он в значительно меньшем количестве способен связываться со структурой поликапроамидной нити, чем, например, цефазолин. Шовные материалы с антибиотиками могут быть ценным фактором для профилактики послеоперационных гнойных осложнений, что было убедительно показано при исследовании нитей с гентамицином в клинике.

См. также другие статьи по хирургии, урологии и гинекологии

Литература

1. Вирник А.Д.. Пененжик М.А., Кондрашова Г.С. // Новое в области получения антимикробных волокнистых материалов и их использование. ~ М.: ЦНИИТЭЛегпром., 1980. - 56с.
2. Вольф Л.А.. Жуковский В.А., Заикин Ю.А. и др. // Биологически активные шовные материалы - М.). . I. - С. 7-25.
3. Кныш В.И.. Ожиганов Е.А., Ананьев B.C. // Клин. хир. - 1982. - © S. - С. 41-43.
4. Спициш Т.А., Смолянская А.3.. Ананьев B.C, Кныш В.И. // Антибиотики и химиотер. - 1989. - © 9. - С. 705-707.
5. Williams.D., Moosdeen F. // Oniys. - 1987. - V. 34. - Suppl. 2. - P. 44-63.

Summary
A.Z. Smolyanskaya, O.M. Dronova, V.A. Zhukovsky
Oncology Research Centre, Russian Academy of Medical Sciences, Moscow

IN VITRO ACTIVITY OF SURGICAL THREADS CONTAINING CEPHALOSPORINS

Surgical threads containing cefazolin and cefo-perazon were 'studied comparatively. СеГахоПп was shown to incorporate inic the structure of caproamlde threads in an amount of 20 per cent by the thread welgnl while the cefoperazon Incorporation amounted only to .3.7 pcrcciii The dynamics of the antibiotic release from the threads was investigated in detail and К was found that cefazoltn had no advantages over cefoperazon. In spile of the equal value with respect to the antibiotic release, cefoperazon proved 10 be a betier drug, its use was шоге economic and the spectrum was broader. Therefore, the threads containing cefoperazon could be considered more promising for the prophylaxis of surgical infections.

Источник:  АНТИБИОТИКИ И ХИМИОТЕРАПИЯ 1994 Т. 39 NO S

c Коллектив авторов. 1994
В ПОМОЩЬ ПРАКТИЧЕСКОМУ ВРАЧУ
УДК 615.33:6)6-006:617:615.466.6