А. Ю. Сергеев, Ю. В. Сергеев, В. Е. Маликов, Н. Е. Жарикова 
Национальная академия микологии, Москва

ДИФКЛЮКАН DIFLUCAN fluconazole Капсулы 50 мг, 150 мг: 1, 7 шт. р-р д/в/в инф.  2 мг/1 мл: фл. 50  мл. порошок для приготовления суспензий д.приема внутрь  50 мг/5 мл, 200 мг/5 мл фл.

Термин "поверхностный кандидоз" объединяет поражения видимых слизистых оболочек, кожи и ее придатков, вызванные грибами Candida. В практическом отношении это те формы кандидной инфекции, которые требуют обращения к дерматологу (гинекологу).  Поверхностными формами кандидной инфекции являются также кандидные кератиты, блефариты, наружные отиты.

Одна из особенностей поверхностных форм кандидоза - их более однородная этиология. Если при глубоком и диссеминированном кандидозе более редкие виды Candida в настоящее время могут вызывать до половины случаев инфекции [10, 18], причем их удельный вес в этиологии возрастает (М. Nguyen и соавт., 1996), то при инфекциях кожи и слизистых оболочек доля этих видов остается незначительной. Напомним, что основная проблема неоднородной этиологии ряда форм кандидоза в том, что часть видов Candida отличается устойчивостью к одному или нескольким системным противогрибковsv препаратам. Наиболее устойчивыми видами Candida считаются С. krusei и С. glabrata, а также С. ciferri, С. inconspicua, С. lipolytica, С. пог-vegensis. Большинство штаммов основного возбудителя кандидоза, С. albicans, и часто выделяемых видов С. parapsilosis и С. tropicalis чувствительно к современным антими котикам. По сообщениям зарубежных авторов, в Европе и США прослеживается тенденция к сокращению удельного веса С. albicans в этиологии кандидоза полости рта [9] и ва-гинального кандидоза [17J, причем в последнем случае С. glabrata может обусловливать до 1/3 случаев инфекции [8].

С целью изучения современной этиологии кандидоза в условиях России мы провели анализ деятельности крупной микробиологической лаборатории ЦКБ МЦ УД Президента РФ, где за 4 года (1996-1999) было исследовано 2824 биопробы из различных локализаций, по направлениям из различных отделений 3 стационаров и 6 поликлиник.

Подтверждение первичных диагнозов получено у 627, что составило 22,2% общего числа запросов. Этот процент в целом сохранялся в динамике за 4 года.

Видовая структура дрожжей по числу идентифицированных культур за 1996-1999 гг. была следующей: 84% приходилось на вид С. albicans (1-е место), 9% - на С. parapsilosis (2-е место); по 2% - на С. tropicalis и С. krusei (3-е место), 1% - на С. glabrata (4-е место). На другие дрожжевые грибы, не относящиеся к роду Candida, - 2% положительных культур. Таким образом, совокупная встречаемость потенциально устойчивых видов С. glabrata и С. krusei не превышала 3%. Лидирующая триада чувствительных видов С. albicans, С. parapsilosis и С. tropicalis составила более 95% этиологии кандидоза всех локализаций.

Эти данные свидетельствуют о низком риске исходной устойчивости клинических штаммов Candida spp. к современным антими котикам, и в частности флуконазолу (дифлюкану). Применительно к тактике лечащего врача это означает, что перед назначением больному кандидозом флуконазола определять вид Candida не требуется. Спектр действия препарата достаточно широк для современной этиологии кандидоза, тем более в отношении возбудителей кандидоза в России.

Это касается и хронических форм кандидоза кожи и слизистых оболочек, вызываемых почти исключительио С. albicans. В обследованной нами группе больных (51 человек) с хроническими формами кандидоза, в том числе 24 женщин с хроническим вульвовагинальным кандидозом, при многолетнем анамнезе заболевания этиология была представлена единственным видом - С. albicans.  

В отличие от большинства современных анти-микотиков, используемых в терапии поверхностных микозов, флуконазол является гидрофильным препаратом. Он быстро и почти полностью всасывается в желудочно-кишечном тракте, при этом в кровь попадает более 90% принятой внутрь дозы. Концентрации в плазме напрямую зависят от дозы; через 2 ч после приема внутрь 50 мг капсулы диф-люкана в плазме создается концентрация около 1 мг/л, после повторного приема той же дозы она составит 2-3 мг/л. Распределяется повсюду. В плазме крови с белками связываются не более 12% препарата. Основное количество находится в свободной форме, поэтому он хорошо проникает во все жидкости организма (например, в слюне его содержание такое же высокое, как и в плазме). В большинстве тканей концентрации флуконазола составляют около половины одновременно существующих в плазме [б].

Флуконазол выводится почками, при этом до 75% содержания в плазме выходит в неизмененной форме. В моче создаются очень высокие, более 100 мг/л концентрации, что ценно при лечении урогенитальнои инфекции. Флуконазол весьма слабо разрушается в печени.

В коже и ногтях также образуются высокие концентрации флуконазола. В коже он обнаруживается через 3 ч после приема одной дозы, а в ногтях - на 2-й неделе лечения. В эпидермис кожи препарат попадает в основном через потовые железы и в меньшей степени - через базальный слой и сальные железы. Гидрофильность флуконазола, находящегося в свободной форме, позволяет ему проникать в ногтевую пластинку через ложе ногтя. Обладая умеренной кератинофильностью, флуконазол выводится медленнее из кожи, чем из плазмы.

Флуконазол очень быстро поступает в ноготь, в дистальных отделах ногтевой пластинки уже в первые сутки лечения можно обнаружить концентрации порядка 1300 нг/г. Это свойство препарата позволило назначать его по схеме пульс-терапии 1 раз в неделю (обычно 150 мг). Ранее считалось, что флуконазол не накапливается и почти не задерживается в ногте, поэтому лечить им необходимо ровно столько времени, сколько требуется для отрастания пораженной ногтевой пластинки (примерное соответствие индексу КИОТОС и его ростовой части). Однако современные исследования показали, что препарат накапливается в ногте в процессе лечения и сохраняется в нем в концентрациях 8500, 1700 и 1400 нг/г ко времени отмены препарата и на 3 и 6 мес соответственно после него [5].  

Опыт использования дифлюкана при глубоких микозах, где требуются высокие дозы, порой превосходящие 600-800 мг/сут при ежедневном применении, свидетельствуете его хорошей переносимости и высокой безопасности, в том числе при использовании у детей и больных сахарным диабетом [12, 13J. При поверхностных микозах, в лечении которых применяются наименьшие дозы препарата, риск каких-либо побочных эффектов сводится к минимуму.

При лечении онихомикозов, где применяются наиболее высокие при поверхностных микозах дозы препарата, дифлюкан по профилю безопасности и соотношению риск/эффективность не уступает ни одному из современных системных антимикотиков [7J. Наш опыт использования дифлюкана позволяет сделать вывод о том, что препарат хорошо переносится большинством пациентов. Среди больных кандидозом, которым дифлюкан назначался длительное время и ежедневно, изредка встречались симптомы диспепсии. При пульс-терапии дифлюканом каких-либо -побочных эффектов мы не наблюдали.  

Системная терапия орофарингеального кандидоза назначается, как правило, только при определенных показаниях (см. таблицу).

Дифлюкан считается средством выбора в системной терапии кандидоза полости рта. Его назначают по 50-10') мг/сут: при кандидозе, не протекающем на фоне иммунодефицита, 100 мг в первый день, затем по 50 мг в течение 10 дней.

При иммунодефиците, особенно у больных СПИД, высокой частоте рецидивов и развитии устойчивости к терапии рекомендуются более высокие дозы и продолжительные курсы лечения. Для лечения обострении хронического кандидоза на фоне иммунодефицита дифлюкан назначают по 100-200 мг/сут. При использовании других препаратов (например, кетоконазола) следует помнить о частой ахлоргидрии у больных СПИДом, а также возможном лекарственном взаимодействии с противотуберкулезными средствами.  

В настоящее время не рекомендуется проводить постоянную противорецидивную терапию небольшими дозами при СПИДе и других формах иммунодефицита как из-за развития устойчивости, так и возможности лекарственных взаимодействии.

При частых рецидивах и перспективе длительного течения болезни, например хроническом кандидозе кожи и слизистых оболочек на фоне синдрома APECED, возможно назначение пульс-терапии дифлюканом от 150 мг однократно в неделю.

Преимущества пульс-терапии заключаются в низком риске развития устойчивости к препарату, лучшем профиле безопасности и меньшей вероятности лекарственных взаимодействии при назначении с другими препаратами (например, при СПИД, синдроме APECED, сахарном диабете), а также удобстве для пациента.

Наблюдая больных с различными формами хронического кандидоза с вовлечением полости рта, мы использовали пульс-терапию дифлюканом у 14 из них, в том числе у 4 - с синдромом APECED. Средняя продолжительность ремиссии после проведенного курса пульс-терапии 3 дозами препарата с 7-дневным интервалом между каждой дозой составила 6 нед. При этом у 5 больных, не входящих в группу APECED, ремиссия продолжалась в течение всего периода клинического наблюдения (4 мес).

Преимущество системных противогрибковых препаратов - распределение во многие органы и ткани и, следовательно, воздействие на возбудителя в любой локализации, без погрешностей, возможных при местной терапии.

Удобнее назначать системные антимикотики, чем вагннальные формы местных. Продолжительность системной терапии при неосложненном вульвовагинальном кандидозе минимальная, что немаловажно для пациенток, выбирающих средство лечения вагинального кандидоза.

Дифлюкан при неосложненном вульвовагинальном кандидозе назначают по 150 мг однократно. Как и при кандидозе других локализаций, препарат считается средством выбора из-за наиболее высокой активности против С. albicans, особенностей фармакокинетики и обусловленной этими факторами удобной схемы применения.

Хронические формы заболевания, неоднократно леченные, протекающие на фоне сахарного диабета, хронических заболеваний и иммунодефицита, относятся к категории осложненного вульвовагинального кандидоза, плохо поддающегося терапии.

Неудачи системной и местной терапии редко бывают связаны с селекцией устойчивых штаммов грибов [З]. Резистентность к антимикотикам встречается нечасто и в целом намного ниже, чем при орофарингеальном кандидозе [1б]. Также редко удается объяснить устойчивость к терапии сменой этиологии на редкие виды Candida. Тем не менее наблюдаются случаи устойчивости возбудителя как к системным препаратам из группы азолов, так и местным антимикотикам. К последним, в частности клотримазолу, может развиваться и контактный аллергический вульвовагинит.

Общей рекомендацией по лечению осложненных форм кандидного вульвовагинита является удлинение терапевтической схемы (в частности, прием второй 150 мгдозыдифлюкана через 1 нед). Для хронических рецидивирующих и персистирующих форм вульвовагина-пьного кандидоза зачастую характерно возобновление симптомов вскоре по окончании стандартного или удвоенного курса терапии. В этих случаях всегда рекомендуется провести начальный курс системной терапии, а затем курс профилактической терапии для предотвращения рецидива. Системные препараты назначают в стандартных дозах в течение 14 дней (дифлюкан по 50 мг ежедневно или по 150 мг дважды с интервалом в 1 нед). Далее зарубежные авторы рекомендуют продолжать прием препарата в меньших дозах в течение 6 мес по 100 мг каждую неделю. После проведенного курса лечения по этим схемам у большинства пациенток значительно сокращается частота рецидивов [15].

Тем не менее у части больных заболевание склонно к рецидивированию, несмотря на проведенные курсы длительной терапии. В этих случаях приходится назначать длительную противореци-дивиую терапию по наиболее удобным для пациенток схемам. Из системных препаратов для этой цели наиболее подходит дифлюкан, назначаемый по 150 мг однократно с интервалами от 1 мес до 1 нед.  

Системная противогрибковая терапия кандидо-за кожи позволяет решить сразу две задачи. Во-первых, при системной терапии происходит уничтожение возбудителей в очаге поражения. Во-вторых, ликвидируется эндогенный источник возбудителя в кишечнике или мочеполовых путях. Применение системных антимикотиков приводит к повсеместному уничтожению возбудителя как в кожных очагах, так и во всех его резервуарах вне кожи. Дифлюкан назначают по 150 мг однократно или при торпидном течении кандидоза по схеме пульс-терапии 150 мг/сут 1 раз в неделю в течение 2- 3 нед. Целесообразность назначения системных антимикотиков определяется эффективностью предшествующей терапии, состоянием, включая сопутствующие заболевания, и мотивацией больного, желающего как можно скорее избавиться от проявлений болезни, а также доступностью препаратов.

При кандидном баланопостите дифлюкан назначают однократно в дозе 150 мг, при хронических ре-цидивирующих и персистирующих формах рекомендуются повторные курсы системной терапии.  

Тактика лечения кандидной паронихии зависит от стадии -течения процесса (острая или хроническая), выраженности воспалительных явлений, изменений ногтевой пластинки, наличия кандидоза кожи или слизистых оболочек, успеха предшествующей терапии.

Принципиальным является вопрос о назначении системной терапии. Системные препараты (итраконазол, кетоконазол и флуконазол) мы рекомендуем назначать собственно при онихомикозс, т. е. при постоянных изменениях ноггя ц виде они-холизиса и гиперкератоза. При паронихии нередко развивается проксимальная форма онихомикоза, в этом случае сочетание паронихии и онихомикоза также станет показанием к системной терапии.

Необходимость назначения системных средств объясняется не только вовлечением ногтевой пластинки, ибо Candida spp., как правило, неспособны к агрессивному росту в ней и самостоятельному поддержанию процесса. Сохраняющийся при росте пластинки онихомнкоз свидетельствует о сохранности и стойкости очага инфекции под ногтевым валиком.

По этой же причине показанием к системной терапии можно считать и постоянные изменения пластинки в-виде волнообразных поперечных борозд, которые говорят о хронической рецидиви-рующей форме заболевания независимо от онихомикоза. Сочетание паронихпи с кандидозом кожи или слизистых оболочек мы также"считаем показанием к системной терапии. В этом случае только местная терапия будет трудоемкой и не гарантирует ни клинического излечения, ни элиминации источника инфекции.

При свежей паронихии или ее обострении, наличии воспалительных явлений назначают местную терапию. Горячие ванночки с содой, 3% раствором борной кислоты, марганцово-кислого калия помогают размягчить части ногтя для их последующего удаления и чисток, способствуют лучшему проведению антимикотиков, а входящие в их состав антисептики действуют на присоединяющуюся бактериальную флору.

После ванночек можно использовать любое противогрибковое средство. Зарубежные авторы предлагают длительное, до полугода, назначение местных антимикотиков (азольные средства, аллиламины, циклопирокс или аморолфин). Мы предпочитаем длительной местной терапии короткий курс системных антимикотиков. Дифлюкан назначают по 150 мг 1 раз в неделю в течение 2-6 нед. Системную терапию можно сочетать с лечением местными антисептиками или противогрибковыми средствами.

При проксимальной форме онихомикоза системная терапия назначается с учетом скорости роста ногтя на время, необходимое для полного отрастания ногтевой пластинки. Расчет продолжительности лечения удобнее производить с помощью индекса КИОТОС [I], цифры которого указывают на необходимый срок поддержания фунгистатиче-ской концентрации в ногте. Преимущественная локализация кандидных онихомикозов на II-V пальцах руки, отрастающих за 4-6 мес (значения КИОТОС для проксимальной формы составят 4- 6), определяет относительно короткие сроки лечения.

Дифлюкан при проксимальной форме онихомикоза назначают по 150 мг/сут в течение 4-6 мес.  При дистальной форме  - терапевтическое решение также принимают, ориентируясь по индексу КИОТОС [I]. При значениях клинического индекса менее 2, или при КИОТОС менее 3, выбирают местную терапию, включающую удаление поврежденных частей ногтевой пластинки и назначение местных антимикотиков. При значениях, превышающих указанные, назначают системную терапию. Ее дозы соответствуют, а сроки обычно не превышают таковые для проксимальной формы.

Наш опыт использования дифлюкана в режиме пульс-терапии с 1997 г. [4] свидетельствует о том, что наиболее перспективно использование данной схемы при онихомикозе со значениями КИОТОС в пределах 9-12. При больших значениях КИОТОС показана комбинированная терапия. В частности, эффективно сочетание дифлюкана и 8% лака аморолфина лоцерил [14]. Удобство этой схемы подчеркивается тем. что оба препарата, и системный и местный, назначаются 1 раз в неделю в 1 день.  

В настоящее время дифлюкан является средством выбора и стандартом влечении и профилактике кандидоза всех локализаций. Среди всех системных антимикотиков этот препарат наиболее активен в отношении грибов рода Candida и особенно - современных возбудителей кандидоза в России. Особенности фармакокинетики и значительная терапевтическая широта дифлюкана позволяют создавать желаемые концентрации препарата практически в любых локализациях, в том числе таких труднодоступных, как ногтевая пластинка.

За годы, прошедшие со времени внедрения дифлюкана в терапию поверхностных микозов, отработаны схемы его использования при кандидозе полости рта и вагинальном кандидозе, доказана их высокая эффективность. В практике дерматологов и гинекологов нашла применение наиболее прогрессивная схема использования препарата - пульс-терапия, с помощью которой возможно длительное лечение ряда хронических форм кандидоза на фоне тяжелых сопутствующих заболеваний и иммунодефицита. Эффективность этой схемы дополняется ее высоким профилем безопасности и удобством для врача и пациента.  

1. Сергеев А. Ю. Индекс для клинической оценки онихомикоза и расчета продолжительности терапии системными антимикотиками. - М., 1999. - С. 4-40.
2. Сергеев А. Ю., Иванов О. Л. // И.ммунопатол., аллергол., инфектол. - 2000. - © 2. - С. 88-97.
3. Сергееч А. Ю., Иванов О. Л., Караулов А. В. и др. // Там же. -С. 99-107.
4. Сергеев Ю. В., Сергеев А. Ю. Онихомикозы: грибковые инфекции ногтей. - М., 1998. - С. 40-41.
5. Faergemunn J., Laiifen H. //Acta Derm. - Venereol. (Stockh.). - 1996. - N 3. - P. 219-221.
6. GrantS, ClissoldS. //Drugs. - 1990. - Vol. 39. - P. 877-916.
7. Ciipfa A., Shear N. // Drug Saf. - 2000. - Vol. 22, N 1. -P. 33-52.
8. Horowitz В., Gtiiquinia D., /to S. //J. Clin. Pharmacol. - 1992. - Vol. 32, N 3. - P. 248-255.
9. Knoke M., Schultz K.  // Mycoscs. - 1997. - Vol. 40, N 3-4. - Р. 105-110.
10. Mcunier Г.. Аопп А/., Bilar N. // Clin. Infect. Dis - 1992. -Vol. 14. - Supi-il. 1. - P. 120-125.
11. Kgiiye/i М. H.. Peacock J., Morris A. et a]. // Am. J. Mcd. - 1996. - Vol. 100, N 6. - P. 617-623.
12. Novelli V., Holyl H. If Antimicrob. Agents Cliemothcr. - 1999. - Vol. 43, N 8. - P. 1955-1960.
13. Penk A., Pittrow L. // Mycoscs. - 1999. - Vol. 42. - Suppl. 2. - P. 97-100.
14. Sergeev A. Y., Sergeev Y. V. // Abstr;icts4 of European Congress of Medical Mycology. - Glasgow, 1998. - P. 58.
15. Sobel J. II Int. J. Gynaccol. Obstcl. - 1992. - Vol 37 - P. 17-34.
16. Solid J., Yavjuc-iJ. // Clin. Infect. Dis. - 1996. - Vol. 22. -P. Tib-Til.
17. Spiniiio А., Сорило E., Gulminetti R. ct al. // Am. J. Obstet. Gynccol. - 1997. - Vol. 176, N I, Pt 1. - P. 138-141.
18. Wenzel R., Pfaller М. // Infect. Control. Hosp. Epidcmiol. -1991. - Vol. 12, N 9. - P. 523-524.

См. также другие специализированные статьи по дерматовенерологии и по терапии .

ДИФКЛЮКАН DIFLUCAN fluconazole Капсулы 50 мг, 150 мг: 1, 7 шт. р-р д/в/в инф.  2 мг/1 мл: фл. 50  мл. порошок для приготовления суспензий д.приема внутрь  50 мг/5 мл, 200 мг/5 мл фл.