Ю.Н. БЕЛЕНКОВ, В.Ю. МАРЕЕВ, Ф.Т. АГЕЕВ

Endothelial Dysfunction in Heart Failure: Possibilities of Therapy With Angiotensin Converting Enzyme Inhibitors
YU.N. BELENKOV, V.YU. MAREEV, F.T. AGEEV*

Институт клинической карлиологии им. А.Л. Мясникова Российского кардиологического научно-производственного комплекса Минздрава Российской Федерации, Москва

Журнал КАРДИОЛОГИЯ (KARDIOLOGIYA), 5, 2001

Summary:  В последние два десятилетия доказано, что в патогенезе сердечно-сосудистых заболеваний вообще и хронической сердечной недостаточности (ХСН) в частности особое место занимает эндотелиальная дисфункция. Ведушими эндотелиальными модуляторами дилатации являются системы брадикинина и ЭФР-NO. Основная роль эндотелия как нейроэндокринного органа связана с обеспечением дилатации сосудистого русла, соответствующей потребности периферической мускулатуры и внутренних органов в адекватном нагрузкам кровоснабжении. Основные причины развития эндотелиальной дисфункции при ХСН многообразны и связаны с длительно существующей гемодинамической перегрузкой проводящих артерий (высоким напряжением сдвига), гиперактивацией ренин-ангиотензин-альдостероновой и симпатико-алреналовой систем, что проявляется извращением дилатируюшей реакции эндотелия на обычные стимулы, нарушением образования или блокадой действия систем брадикинина и ЭФР-NO. Наиболее эффективным средством терапии эндотелиальной дисфункции являются ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (АПФ), преимущество которых связано не столько с уменьшением синтеза ангиотензина II, сколько с замедлением деградации брадикинина и восстановлением функции рецепторного аппарата эндотелия. Среди ингибиторов АПФ наиболее эффективными представляются препараты, которые обладают высокой аффинностью к тканевой ренин-ангиотензин-альлостероновой системе. Средством выбора в устранении эндотелиальной дисфункции может явиться квинаприл, превосходящий по этому качеству другие ингибиторы АПФ.

Ключевые слова: дисфункция эндотелия, хроническая сердечная недостаточность, ингибиторы ангиотензинпреврашаюшего фермента, квинаприл.

Важнейшим звеном в исследованиях патогенеза годов нового класса лекарственных препаратов при хронической сердечной недостаточности (ХСН) явилось открытие в 70-80-е годы прошлого столетия ключевой роли периферического вазоспазма как главного механизма поддержания адекватного перфузионного давления в жизненно важных органах в условиях падающего сердечного выброса. Однако длительно существующая повышенная пост-, а затем и преднагрузка на сердце (артериолярная и венозная вазоконстрикция) со временем сами становятся причиной и/или движущей силой еще большего повреждения сердечной мышцы и прогрессирования ХСН. 

Эта теоретическая предпосылка открыла "новую эру" в лечении декомпенсированных больных - эру периферических вазодилататоров и сконцентрировала внимание исследователей на изучении симпатико-адреналовой и особенно ренин-ангиотензин-альдостероновой (РААС) нейрогуморальных систем, ответственных за системную вазоконстрикцию. Поиск более эффективных "нейрогуморальных" периферических вазодилататоров привел к созданию в середине 70-х годов нового класса лекарственных препаратов - ингибиторов ангиотензинпревращающего фермаента (АПФ).

Теоретически блокада а-адренорецепторов сосудов  или ингибиторов синтеза ангиотензина II (All) у  больных с ХСН должна приводить к уменьшению  системной вазоконстрикции и увеличению периферического кровотока. Однако результаты некоторых клинических испытаний как а-блокаторов [I], так и ингибиторов АПФ [2] у больных с ХСН этого не подтвердили. Так, в исследовании Н. Drexler и соавт. [2] острое введение ингибитора АПФ цилизаприла пациентам с декомпенсацией приводило к вполне ожидаемому снижению уровня АН в плазме крови с 25 до 9,9 пг/мл. Тем не менее столь значительное ослабление вазоконстрикторного пресса не сопровождалось ростом периферического кровотока в мышцах ног или увеличением потребления кислорода при нагрузке [I]. Отсутствие 100% контроля за сосудистым тонусом с помощью одних центральных нейрогуморальных стимулов свидетельствовало о том, что напряжение сосудистой стенки регулируется также другими, в частности локальными, механизмами.

Впервые о самостоятельной роли сосудистого эндотелия в регуляции сосудистого тонуса было заявлено в статье R. Furchgott и J. Zawadzki в 1980 г. [З]. Авторы обнаружили способность изолированной артерии к самостоятельному изменению своего мышечного тонуса в ответ на ацетилхолин без участия центральных (нейрогуморальных) механизмов. Главная роль в этом отводилась эндотелиальным клеткам, которые были охарактеризованы авторами как "сердечно-сосудистый эндокринный орган, осуществляющий связь в критических ситуациях между кровью и тканями" [З].

В последующие 20 лет было доказано, что эндотелий - это не пассивный барьер между кровью и тканями, а активный орган, дисфункция которого является обязательным компонентом патогенеза практически всех сердечно-сосудистых заболеваний, включая атеросклероз, гипертонию, ИБС, ХСН, он участвует также в воспалительных реакциях, аутоиммунных процессах, сахарном диабете, тромбозе, сепсисе, росте злокачественных опухолей и т.д.

Механизм участия эндотелия в возникновении и развитии различных патологических состояний по сей день вызывает интерес и до конца не выяснен. В упрощенном виде можно выделить три основных стимула, вызывающих "гормональную" реакцию эндотелиальной клетки :

1. изменение скорости кровотока (увеличение напряжения сдвига);
2. тромбоцитарные медиаторы (серотонин, АДФ, тромбин);
3. циркулирующие и/или "внутристеночные" нейрогормоны (катехоламины, вазопрессин, ацетилхолин, эндотелин, брадикинин, гистамин и др.).

Действие медиаторов и нейрогормонов осуществляется через специфические рецепторы, расположенные на поверхности клеток эндотелия. Ряд веществ (арахидоновая кислота, А-23187) воздействует на эндотелиальную клетку, минуя рецепторы, непосредственно через клеточную мембрану.

В норме в ответ на эти стимулы клетки эндотелия реагируют усилением синтеза веществ, вызывающих расслабление гладкомышечных клеток сосудистой стенки, в первую очередь оксида азота (NO) и его дериватов (эндотелиальные факторы релаксации - ЭФР), а также простациклина и эндотелийзависимого фактора гиперполяризации. Важно отметить, что влияние ЭФР-NO не ограничивается дилатацией локального участка, он оказывает также антипролиферативное влияние на гладкомышечные клетки сосудистой стенки. Кроме того, в просвете сосуда этот комплекс дает ряд важных системных эффектов, направленных на защиту сосудистой стенки и предупреждение тромбообразования: блокирование агрегации тромбоцитов, окисления липопротеидов низкой плотности, экспрессии молекул адгезии, "прилипания" моноцитов и тромбоцитов к стенке сосуда, продукции эндотелина и т.д.

В определенных ситуациях (например, при острой гипоксии) клетки эндотелия, напротив, становятся "причиной" вазоконстрикции как за счет снижения продукции ЭФР-NO, так и вследствие усиленного синтеза веществ с вазоконстрикторным эффектом - эндотелиальных факторов констрикции: сверхокисленных анионов, вазоконстрикторных простаноидов типа тромбоксана Ау а также эндотелина-1 и др.

При длительном воздействии различных повреждающих факторов (гипоксия, интоксикация, воспаление, гемодинамическая перегрузка и т.д.) происходят постепенное истощение и извращение компенсаторной "дилатирующей" способности эндотелия и преимущественным "ответом" эндотелиальных клеток на обычные же стимулы становятся вазоконстрикция и пролиферация.

Важнейшим фактором эндотелиальной дисфункции является хроническая гиперактивация РААС.

Огромное значение эндотелия в развитии сердечно-сосудистых заболеваний вообще и ХСН в частности вытекает уже из того, что основная часть АПФ расположена на мембране эндотелиальных клеток. По данным V. Dzau [4], 90% всего объема РААС приходится на органы и ткани (10% - на плазму), среди которых сосудистый эндотелий занимает первое место, поэтому гиперактивация РААС является непременным условием эндотелиальной дисфункции.

Участие АПФ в регуляции сосудистого тонуса реализуется через синтез All, оказывающего мощное вазоконстрикторное влияние посредством стимуляции АТ,-рецепторов гладкомышечных клеток сосудов. Другой механизм, более сопряженный собственно с эндотелиальной дисфункцией, связан со свойством АПФ ускорять деградацию брадикинина. Повышение активности АПФ, расположенного на поверхности эндотелиальных клеток, катализирует распад брадикинина с развитием его относительного дефицита. Отсутствие адекватной стимуляции брадикининовых В2-рецепторов клеток эндотелия приводит к снижению синтеза ЭФР-NO и повышению тонуса гладкомышечных клеток сосудов.

Среди известных механизмов участия эндотелиальной дисфункции в патогенезе ХСН можно выделить следующие основные:

1. повышение активности эндотелиального АПФ, сопровождающееся увеличением синтеза АН и ускорением распада (ослаблением влияния) брадикинина;
2. подавление экспрессии/инактивация эндотелиальной ./VO-синтазы и снижение синтеза NO, обусловленные:
   • а) хроническим снижением кровотока и извращением реакции сосудов на "напряжение сдвига";
   • б) повышением уровня провоспалительных цито-кинов и фактора некроза опухоли (ФНО-сх), подавляющих синтез NO;
   • в) увеличением концентрации свободных 7Р ), инак-тивирующих ЭФР-NO;
   • г) повышением уровня циклооксигеназозависи-мых эндотелиальных факторов констрикции, "компенсирующих" дилатирующее влияние ЭФР-NO;
   • д) снижением чувствительности и регулирующего влияния мускариновых рецепторов;
3. повышением уровня эндотелина-1, оказывающего собственное вазоконстрикторное и пролифера-тивное действие.

Один из реальных путей воздействия на эндотелиальную дисфункцию связан с восстановлением нарушенного у больных с сердечно-сосудистыми заболеваниями метаболизма брадикинина. Блокада тканевого (эндотелиального) АПФ, которая может быть достигнута путем применения ингибиторов АПФ, приводит не только к уменьшению синтеза АН, но и к замедлению деградации брадикинина, причем наибольший "успех" в этом направлении имеют ингибиторы АПФ, которые обладают наибольшей аффинностью к тканевой (эндотелиальной) РААС.

Среди известных ингибиторов АПФ наибольшее сродство к тканевой РААС имеет квинаприлат (активный метаболит квинаприла), который по показателю тканевой аффинности в 2 раза превосходит периндоприлат, в 3 раза - рамиприлат и в 15 раз - эналаприлат.  

Экспериментальные исследования на мышиной модели ХСН показали, что применение квинаприла ассоциируется с улучшением функционирования В2-брадикининовых рецепторов эндотелиальных клеток. Этот вывод был сделан на основании того факта, что в эндотелии сосудов при использовании этого препарата обнаруживались повышение активности тканевого фермента NO-синтазы и увеличение продукции самого NO, которые частично устранялись одновременным применением вещества HOE-IQ4, являющегося специфическим блокатором B2-брадикининовых рецепторов эндотелиальных клеток [б]. Эти данные свидетельствуют о том, что квинаприл восстанавливает работоспособность эндотелия как путем нормализации метаболизма брадикинина, так и за счет улучшения рабочих характеристик В2-брадикининовых рецепторов [7]. Исследования, проведенные в клинике у 10 добровольцев, полностью подтвердили существенную роль брадикининового механизма в действии этого препарата: инфузия квинаприла сопровождалась увеличением диаметра лучевой артерии в ответ на пробу с гиперемией; сочетанное применение квинаприла с икатибантом (НОЕ-104) - блокатором B2-брадикининовых рецепторов - полностью нивелировало этот дилатирующий эффект [8].

Механизм положительного действия квинаприла на дисфункцию эндотелия связан не только с модулирующим его влиянием на метаболизм брадикинина и улучшением функции Дд-рецепторов, но также со способностью этого препарата восстанавливать нормальную деятельность других рецепторных систем, в частности мускариновых (М) рецепторов. Восстановление вазодилатирующего эффекта ацетилхолина, реализующегося через стимуляцию Af-рецепторов эндотелия, на фоне длительного применения квинаприла наблюдалось в исследованиях на кроликах [9] и в клинике [10]. Важно отметить, что использование ингибиторов АПФ, не обладающих высокой тканевой аффинностью, не оказывало такого действия [9].

Как указывалось выше, стимуляция "восстановленных" квинаприлом М-и B2-рецепторов эндотелия у больных с сердечно-сосудистыми заболеваниями приводит к опосредованной дилатации артерий за счет рецепторзависимого увеличения синтеза ЭФР-NO. Однако существуют доказательства того, что квинаприл оказывает прямое модулирующее влияние на синтез ЭФР-NO. Подтверждение этому было получено в ставшем уже "классическим" исследовании В. Horing и соавт. [ 11 ]. У 40 больных с ХСН проводилась проба с реактивной гиперемией предплечья. Обязательная при этом дилатация сосудов (потокзависимая дилатация) на втором этапе исследования блокировалась специфическим веществом - N-моноэтил-L-аргинином (L-NMMA). L-NMMA является прямым ингибитором синтеза NO и блокирует эндотелиальный 7VO-зависимый механизм дилатации артерий. На рис. 1 видно, что внутриартериальная инфузия квинаприлата восстанавливала нормальную реакцию артерии на гиперемию, блокированную ранее с помощью L-NMMA: диаметр сосуда возрастал более чем на 100% по сравнению с контролем (5,6% против 2,5%; р<0,01). Очевидно, что механизм положительного действия квинаприлата в этом случае был связан со значительным повышением уровня эндогенного NO и восстановлением NО-зависимой дилатации, блокированной L-NMMA. Важно отметить, что другой ингибитор АПФ - эналаприл, как и плацебо, не оказывал подобного действия.

р<0,01

Рис.1. 
Квинаприл восстанавливает NO-зависимую дилататцию артерий 
(блокированную L-NMMA) при реактивной гиперемии у больных с ХСН.

Существуют многочисленные подтверждения благоприятного действия квинаприла у больных артериальной гипертонией, атеросклерозом, ИБС. Исследования квинаприла при ХСН не столь многочисленны, но также свидетельствуют о высокой клинической эффективности этого препарата. Так, в работе G. Riegger [12] 12-недельное двойное слепое плацебо-контролируемое применение квинаприла у 225 больных с клинически выраженной ХСН на фоне традиционной терапии диуретиками и гликозидами приводило к достоверному улучшению функционального состояния пациентов (70% улучшения против 45% в группе плацебо; р<0,05) при минимуме побочных эффектов. Аналогичные положительные результаты применения квинаприла при ХСН были получены в многоцентровом исследовании, проведенном в Великобритании [13]. Кроме того, в ряде работ было доказано, что по клинической эффективности и безопасности у больных с декомпенсацией квинаприл не уступает другим ингибиторам АПФ, в частности каптоприлу [14].

Помимо чисто клинических аспектов, эти исследования объединяло признание того факта, что при терапевтическом использовании квинаприла у больных с ХСН существенно повышалась толерантность к физическим нагрузкам. Этот эффект может быть прямым следствием выраженной способности квинаприла восстанавливать при длительном применении нарушенную у этих больных эндотелиальную функцию периферических артерий и повышать кровоток в попе-речнополосатой мускулатуре.

Преимущество ингибитора АПФ квинаприла перед препаратами других классов по влиянию на дисфункцию эндотелия было доказано в открытом рандомизированном многоцентровом перекрестном исследовании BANFF [15]. Терапия каждым препаратом - квинаприлом (20 мг; n=56), лозартаном (50 мг; n=38), эналаприлом (10 мг; n=55) и амлодипином (5 мг; n=45) - проводилась в течение 8 нед, прерываясь на 2 нед для "отмывания" перед назначением следующего препарата у больных с неосложненной ИБС. Динамика функции эндотелия оценивалась по изменению поток-зависимой дилатации плечевой артерии. Как видно на графике, достоверное увеличение потокозависимой дилатации было отмечено только на фоне терапии квинаприлом.

Рис.4. 
Сравнение четырех препаратов по влиянию на эндотелиальную
функцию у больных ИБС (исследование BANFF).

ПЗД - потокзависимая дилатация плечевой артерии в ответ на реактивную гиперемию.

Наиболее четкое свидетельство нормализующего влияния квинаприла на эндотелий сосудов, в частности коронарных, было получено в исследовании TREND, проведенном у 129 нормотензивных больных с подтвержденным коронарным атеросклерозом и без признаков ХСН [10]. Терапия квинаприлом (40 мг) в течение 6 мес привела к полному восстановлению нормальной реакции коронарного русла в ответ на инфузию ацетилхолина. К сожалению, в более позднем исследовании QUIET квинаприл не подтвердил ожидаемого эффекта в снижении частоты рестенозов коронарных артерий [16]. Однако восстановление функции коронарного эндотелия на фоне применения квинаприла, бесспорно, имеет место и сопровождается улучшением клинического состояния больных ИБС. В исследовании QUO VADIS 148 больных ИБС за несколько дней до операции аортокоронарного шунтирования были рандомизированы в подгруппы активного лечения квинаприлом (40 мг) или плацебо [17]. Через 1 год после операции и непрерывной терапии, несмотря на одинаковый прирост переносимости к нагрузкам, в подгруппе квинаприла наметилась тенденция к уменьшению числа ишемических эпизодов (по данным 48-часового холтеровского мониторирования ЭКГ) и было отмечено достоверное снижение риска развития клинических проявлений ишемии (стенокардии, инфаркта миокарда, острого или транзиторного нарушения мозгового кровообращения). Так, частота указанных ишемических эпизодов в подгруппе квинаприла составила 4% против 18% в подгруппе плацебо (р<0,03).

По мнению ряда исследователей, высокая эффективность квинаприла в лечении артериальной гипертонии, также во многом "обязана" улучшению функции эндотелия, характерному именно для этого ингибитора АПФ [18].

Справедливости ради следует отметить, что в некоторых исследованиях способность улучшать функцию эндотелия демонстрируют и другие ингибиторы АПФ, обладающие высокой аффинностью к тканевой РААС, в частности периндоприл [19], рамиприл [20], реже эналаприл [21]. Так, особо впечатляющие результаты были получены в исследовании HOPE [20], в котором терапия рамиприлом 9,5 тыс. больных с высоким риском развития сердечно-сосудистых осложнений привела в среднем к 20- 30% снижению риска сердечно-сосудистой смерти, развития инфаркта миокарда и мозгового инсульта. На 22% уменьшился риск развития сердечной недостаточности. Одним из объяснений столь высокой эффективности лечения явилась способность рамиприла воздействовать на тканевую (эндотелиальную) РААС и эндотелиальную дисфункцию [20].

Таким образом, на рубеже XX века доказано, что в патогенезе сердечно-сосудистых заболеваний вообще и ХСН в частности особое место занимает эндотелиальная дисфункция. Ведущими гуморальными эндоте-лиальными модуляторами дилатации являются системы брадикинина и ЭФР-NO. Основная роль эндотелия как нейроэндокринного органа связана с обеспечением дилатации сосудистого русла, соответствующей потребности периферической мускулатуры и внутренних органов в адекватном нагрузкам кровоснабжении. Основные причины развития эндотелиальной дисфункции при ХСН многообразны и связаны главным образом с длительно существующей гемодинамической перегрузкой проводящих артерий (высоким напряжением сдвига), гиперактивацией РААС, симпатико-адреналовой и ряда других нейрогуморальных систем, что проявляется извращением дилатируюшей реакции эндотелия на обычные стимулы, нарушением образования или блокадой действия систем брадикинина и ЭФР-NO. Наиболее эффективными средствами терапии эндотелиальной дисфункции являются ингибиторы АПФ, преимущество которых связано не столько с уменьшением синтеза All, сколько с замедлением деградации брадикинина и восстановлением функции рецепторного аппарата эндотелия. Среди ингибиторов АПФ наиболее эффективными представляются препараты, обладающие высокой аффинностью к тканевой РААС. Средством выбора в устранении эндотелиальной дисфункции может явиться квинаприл, превосходящий по этому качеству другие ингибиторы АПФ.

Специализированная литература по кардиологии и терапии в интернете