ВВЕДЕНИЕ
Глюкофаж применяется в клинике уже более трех десятилетий, и сегодня он всё еще находится в центре интенсивных клинических исследований. Глюкофаж остается единственным пероральным антидиабетическим препаратом, который улучшает макрососудистые показатели у больных сахарным диабетом 2 типа, что подтверждено в долгосрочном исследовании сахарного диабета в Великобритании (исследовании UKPDS). Новые результаты этого ключевого исследования, которые были впервые представлены на съезде IDF, показывают, что благоприятное влияние Глюкофажа на сердечно-сосудистые показатели сохраняется даже сейчас, спустя 5 лет после его применения.
В рамках съезда IDF были проведены 2 симпозиума, которые дополняют картину эффектов Глюкофажа.
Первый симпозиум - "Глюкофаж - копий много, оригинал один" - был посвящен терапевтическим эффектам Глюкофажа у больных сахарным диабетом 2 типа. Группа международно признанных экспертов в этой области рассмотрела механизмы, лежащие в основе благоприятных сердечно-сосудистых эффектов препарата, и обсудила возможные новые показания к применению Глюкофажа, которые могут быть реализованы в будущем.
НАБЛЮДЕНИЕ ЗА УЧАСТНИКАМИ ИССЛЕДОВАНИЯ UKPDS ПОКАЗЫВАЕТ ДЛИТЕЛЬНОЕ СОХРАНЕНИЕ БЛАГОПРИЯТНЫХ СЕРДЕЧНО-СОСУДИСТЫХ ЭФФЕКТОВ ГЛЮКОФАЖА
Одним из наиболее важных докладов на съезде IDF было выступление д-ра Рури Холмана (Оксфорд, Великобритания), в котором были представлены результаты 5-летнего наблюдения за больными, участвовавшими в ключевом исследовании сахарного диабета в Великобритании (исследовании UKPDS). Защита сердечно-сосудистой системы, обнаруженная в фазе рандомизированного лечения больных, всё еще сохранялась через 5 лет после возвращения больных под наблюдение своих врачей. У больных, получавших в ходе исследования Глюкофаж, 5 лет спустя снижена общая смертность и смертность от причин, связанных с сахарным диабетом, частота инфаркта миокарда и суммарная частота всех диабетических осложнений. Смертность среди больных, получавших в ходе исследования Глюкофаж в комбинации с сульфонилмочевиной, через 5 лет больше не отличается от смертности среди больных, получавших одну сульфонилмочевину. Эти результаты подчеркивают эффективность и безопасность Глюкофажа, применяемого путем монотерапии или комбинированной терапии.
ЗАЩИТА СЕРДЕЧНО-СОСУДИСТОЙ СИСТЕМЫ ГЛЮКОФАЖЕМ
В исследование UKPDS были включены 342 больных сахарным диабетом (СД) 2 типа с избыточным весом тела, которые были случайным образом распределены в группы, получавшие интенсивную гипогликемическую терапию Глюкофажем или обычную диетотерапию; средний срок лечения составлял 10 лет.1 У больных, получавших Глюкофаж, по сравнению с обычной диетотерапией наблюдалось статистически достоверное и клинически значимое снижение риска развития макрососудистых осложнений, в том числе инфаркта миокарда, а также снижение общей смертности и смертности от причин, связанных с СД .
После прекращения исследования в 1997 г. все больные перешли под наблюдение своих врачей, и не предпринималось никаких попыток продолжить применение у них тех препаратов, которые они получали в ходе исследования. С этого момента 5-летнее наблюдение было осуществлено за 1609 участниками исходного исследования. Результаты этого исследования впервые представлены на съезде IDF.
Результаты 5-летнего наблюдения за участниками исследования UKPDS показывают, что благоприятные сердечно-сосудистые эффекты Глюкофажа, наблюдавшиеся в исходном исследовании, сохранились (таблица 1). У больных, получавших в исходном исследовании Глюкофаж, по сравнению с обычной диетотерапией, снижена суммарная частота всех диабетических осложнений (на 14%, р=0,0037), связанная с СД смертность (на 18%, р=0,019), общая смертность (на 16%, р=0,0072) и частота инфаркта миокарда (на 18%, р=0,015). У больных, получавших Глюкофаж, также была ниже частота инсультов (на 20%), микрососудистых нарушений (на 16%) и периферической ангиопатии (на 32%), хотя по этим показателям отличие от обычной диетотерапии не достигало уровня статистической значимости.
По сравнению с отличиями, наблюдавшимися в момент окончания рандомизированного лечения, через 5 лет наблюдения отличия между группами больных, получавших Глюкофаж и обычную диетотерапию, стали несколько меньше. Это, вероятно, отражает тот факт, что многие больные, получавшие в ходе исследования диетотерапию, после получения данных о преимуществе Глюкофажа стали получать интенсивную гипогликемическую терапию Глюкофажем.
Тем не менее, результаты этого продолжительного наблюдения показывают, что интенсивное снижение уровня глюкозы с помощью Глюкофажа оказывает длительное благоприятное влияние на сердечно-сосудистые показатели у вновь-диагностированных больных СД 2 типа с избыточным весом тела.
СОХРАНЕНИЕ БЛАГОПРИЯТНОГО ЭФФЕКТА ИНТЕНСИВНОГО СНИЖЕНИЯ УРОВНЯ ГЛЮКОЗЫ
Через 5 лет наблюдения за участниками исследования UKPDS также сохранялся благоприятный эффект интенсивного снижения уровня глюкозы с помощью сульфонилмочевины или инсулина (таблица 3). В частности, сохранялось достоверное снижение общей частоты диабетических осложнений и частоты микрососудистых нарушений.
| Показатель | Снижение риска* | |||
| 10 лет | p | 10+5 лет | p | |
| Все диабетические осложнения | 12% сниж. | 0,029 | 10% сниж. | 0,033 |
| Смертность, связанная с СД | 10% сниж. | 0,34 | 16% сниж. | 0,028 |
| Общая смертность | 6% сниж. | 0,44 | 11% сниж. | 0,071 |
| Инфаркт миокарда | 16% сниж. | 0,052 | 14% сниж. | 0,0525 |
| Инсульт | 11% повыш. | 0,52 | 5% сниж. | 0,66 |
| Микрососудистые нарушения | 25% сниж. | 0,0099 | 28% сниж. | 0,0002 |
| Периферическая ангиопатия | 35% сниж. | 0,15 | 32% сниж. | 0,0893 |
Также наблюдалась сниженная частота инфаркта миокарда, но этот эффект слегка не достигал уровня статистической значимости.
*По сравнению с больными, получавшими обычную диетотерапию.
ГЛЮКОФАЖ - КОПИЙ МНОГО, ОРИГИНАЛ ОДИН
Основной сателлитный симпозиум в рамках съезда IDF-2003
"Метформин - копий много, оригинал один" - такова была тема симпозиума, проведенного компанией Мерк в рамках съезда IDF в Париже. Почти 500 участников симпозиума слушали доклады уважаемых лекторов о заслуженном прошлом Глюкофажа, о его нынешнем месте в терапии и о возможностях его применения в будущем
ГЛЮКОФАЖ - УСТАНОВЛЕНИЕ СТАНДАРТА ГИПОГЛИКЕМИЧЕСКОЙ ТЕРАПИИ
Д-р Ян Кемпбелл (Каркалди, Великобритания) сделал обзор некоторых причин того, почему Глюкофаж был и, вероятно, останется краеугольным камнем антидиабетической терапии. Глюкофаж влияет на основное эндокринное нарушение у больных СД 2 типа - резистентность к инсулину, что проявляется повышением чувствительности периферических тканей к инсулину и ослаблением синтеза глюкозы в печени. Это приводит к снижению уровня глюкозы в крови, которое выражено так же, как при применении других типов пероральных антидиабетических препаратов, но при этом сопровождается минимальных риском гипогликемии.
Кроме того, при применении Глюкофажа часто наблюдается улучшение липидного спектра крови, и это благоприятное действие не сопровождается увеличением веса тела. Действительно, обследование 7 больных, получавших Глюкофаж в течение 6 месяцев, методами компьютерной томографии и двухлучевой количественной рентгенографии показало снижение среднего веса тела на 3,3 кг с преимущественным уменьшением веса висцеральной жировой ткани. Ожирение с отложением жира на животе тесно связано с резистентностью к инсулину и повышенным риском развития сердечно-сосудистых осложнений.
Большинство больных СД 2 типа умирают от сердечно-сосудистых причин. Глюкофаж является единственным пероральным антидиабетическим препаратом, который, как показано в исследовании UKPDS, снижает риск развития неблагоприятных сердечно-сосудистых осложнений. 1 Степень обеспечиваемой Глюкофажем защиты сердечно-сосудистой системы была сопоставима с соответствующими эффектами интенсивного снижения уровня глюкозы в крови и интенсивного снижения давления крови, которые были обнаружены в исследовании UKPDS и других исследованиях эффектов сердечно-сосудистых препаратов у больных СД 2 типа (таблица 5).
HOT: исследование оптимальной терапии гипертонии5; 4S: скандинавское исследование влияния симвастатина на выживаемость; 6 НОРЕ: исследование профилактики кардиологических осложнений 7.
ГЛЮКОФАЖ: УСТАНОВЛЕНИЕ СТАНДАРТОВ СНИЖЕНИЯ РИСКА
Механизмы обнаруженного в исследовании UKPDS благоприятного влияния Глюкофажа на сердечно-сосудистые показатели до сих пор окончательно не объяснены. Д-р Николас Вирншпергер (Лион, Франция) рассмотрел различные механизмы действия Глюкофажа, чтобы объяснить его анти-атеросклеротическое и кардиопротективное действие.
| UKPDSметформин | UKPDSSu/Ins | UKPDSкаптоприлатенолол | HOTфелодипинаспирин | 4Sсимвастатин | HOPEРамиприл | |
| n=753 | n=3867 | n=1148 | n=1501 | n=202 | n=3577 | |
| Смертность, связанная с СД (%) | 42 | 10 | 32 | 67 | 36 | 37 |
| Общая смертность (%) | 36 | 6 | 18 | 43 | 43 | 24 |
| Все ИМ (%) | 39 | 16 | 21 | 51 | 55 | 22 |
| Смертельные ИМ (%) | 50 | 6 | 28 | - | - | - |
| Все инсульты (%) | 41 | (+)11 | 44 | 30 | 62 | 33 |
| Смертельные инсульты (%) | 25 | (+)17 | 58 | - | - | - |
| Срок наблюдения (лет) | 10,7 | 10,7 | 8,4 | 3,8 | 5,4 | 4,5 |
Глюкофаж воздействует на самые ранние стадии развития атеросклероза. Исследования in vitro показали, что Глюкофаж нарушает адгезию моноцитов, их трансформацию в макрофаги и способность захватывать липиды. Такая активность в условиях in vivo может оказывать анти-атерогенное действие.
Глюкофаж также может ослаблять гликозилирование белков, которое участвует в развитии таких процессов, как окислительный стресс, апоптоз, ремоделирование тканей сосудов и нарушение активности основных защитных ферментов. Диаминовый компонент Глюкофажа может прямо связывать и нейтрализовать активные вещества, образующиеся на промежуточных этапах процесса гликозилирования белков. Клиническую значимость этого эффекта подтверждает исследование на собаках с СД, в котором применение Глюкофажа предотвращало повышение жесткости стенки левого желудочка, обусловленное гликозилированием коллагена.
Это не единственные возможные проявления благоприятного действия Глюкофажа на сосуды. Экспериментальные исследования также позволяют предположить влияние препарата на микроциркуляцию, в том числе увеличение количества капилляров в ишемизированной ткани и усиление питающего кровотока.
Таким образом, обнаруженное в исследовании UKPDS улучшение сердечно-сосудистых показателей под влиянием Глюкофажа, вероятно, связано с уникальной комбинацией различных клеточных механизмов действия препарата (рис. 4). Но еще много предстоит сделать, прежде чем мы до конца поймем, каким образом Глюкофаж защищает сердечно-сосудистую систему.
ГЛЮКОФАЖ - ОСНОВА КОМБИНИРОВАННОЙ ТЕРАПИИ
Каждый 1% снижения уровня HbAlc сопровождается значительным уменьшением количества смертных случаев от СД и его макрососудистых осложнений. Соответственно, принятые рекомендации по лечению СД 2 типа устанавливают низкие целевые уровни глюкозы в крови, для достижения которых большинству больных потребуется комбинированная терапия. Д-р Алан Гарбер (Хьюстон, США) рассмотрел место Глюкофажа в комбинированной пероральной антидиабетической терапии.
Глюкофаж, который является сенситизатором к инсулину, логично комбинировать со стимуляторами секреции инсулина, чтобы воздействовать на оба основных эндокринных нарушения у больных СД 2 типа (рис. 5). Среди таких комбинаций лучше всего изучена комбинация Глюкофажа с глибенкламидом. Оба эти препарата уже десятки лет применяются в клинике, и в исследовании UKPDS показано, что они значительно улучшают клинический исход заболевания.
Однако дольные СД 2 типа часто принимают одновременно несколько препаратов, и дополнительное назначение второго перорального антидиабетического препарата может усложнить схему лечения и ухудшить соблюдение больными назначенного лечения. Комбинация Глюкофажа и глибенкламида в одной таблетке (Глюкованс) облегчает проведение комбинированной терапии и способствует хорошему соблюдению больными назначенного лечения.
Ретроспективный анализ также показал, что Глюкованс более эффективно снижает уровень HbAlc, чем совместное применение Глюкофажа и глибенкламида. В одном таком анализе оценивали результаты лечения больных, которых переводили с совместного применения Глюкофажа и глибенкламида на применение Гюкованса. После такой смены лечения наблюдалось достоверное снижение уровня HbAlc (в среднем - 0,6%), причем эффект был наиболее выражен у больных, имевших исходный уровень HbAlc ?8% (рис.6).
Рис. 6. Снижение уровня НbА1с после перевода больных с совместного применения Глюкофажа и глибенкламида на применение Глюкованса: ретроспективный анализ данных для больных, имевших исходный уровень НbА1с >8%
Более сильное снижение уровня глюкозы при применении Глюкованса может быть обусловлено лучшим соблюдением больными назначенного лечения (прием одной таблетки). Кроме того, определенное значение может иметь состав препарата. Глюкованс содержит Глюкофаж и глибенкламид в строго определенных дозах. В таком сочетании глибенкламид всасывается быстрее, чем после приема таблетки глибенкламида, хотя системная концентрация глибенкламида при этих двух способах его применения почти одинакова. Поскольку Глюкованс принимают во время еды, это способствует достижению оптимальной эффективности препарата как против гипергликемии, связанной с приемом пищи, так и против гипергликемии натощак.
В рандомизированном исследовании с двойным слепым контролем также установлено, что Глюкованс более эффективен, чем комбинация двух сенситизаторов к инсулину - Глюкофага и розиглитазона (рис.7). Эти данные показывают значение одновременного воздействия на резистентность к инсулину и на нарушение функций ?-клеток у больных с гипергликемией, что не может быть достигнуто путем монотерапии.
Описанные в данном бюллетене терапевтические характеристики Гюкофажа являются сильным аргументом в пользу включения этого препарата в схемы комбинированной терапии. Внедрение Глюкованса дает новое удобное средство для проведения комбинированной терапии, включающей Глюкофаж.
Рис. 7. Глюкованс более эффективен, чем комбинация двух сенситизаторов к инсулину
ГЛЮКОФАЖ: ПРОФИЛАКТИКА САХАРНОГО ДИАБЕТА СТАНОВИТСЯ ВОЗМОЖНОЙ?
Эллиотт П. Рослин в 1921 г. сказал:
"Сейчас такое время, когда нужно уделять внимание не только лечению сахарного диабета, но и, в большей степени, его профилактике. Результаты этого могут быть не такими яркими и могут появиться не сразу, но они наверняка будут, и будут важными".
Эти слова сегодня столь же актуальны, как и раньше, так как, согласно прогнозам, к 2025 г. распространенность СД во всем мире увеличится на 72%. Положительные результаты недавно проведенных исследований, например, программы профилактики сахарного диабета (DPP), твердо удерживают вопрос профилактики СД на повестке дня, и д-р Пауль Циммет (Мельбурн, Австралия) обобщил перспективы профилактики СД.
Самым эффективным способом профилактики или отсрочки появления СД 2 типа является активное изменение образа жизни. Однако такой подход может быть непригоден для многих больных из группы высокого риска, и медикаментозная терапия неизбежно будет играть важную роль в профилактике СД. Применение Глюкофажа совместно со стандартными мерами по изменению образа жизни снижала риск развития СД в исследовании DPP на 31% (рис.8), и этот эффект был более выражен среди более молодых больных и среди больных с более сильным ожирением. Способность Глюкофажа и других препаратов предотвращать СД 2 типа сейчас изучается также в исследованиях DREAM и NAVIGATOR.
Рис. 8. Основные результаты программы профилактики сахарного диабета DPP
ГЛЮКОФАЖ - НЕ ТОЛЬКО ПРИ ДИАБЕТЕ?
Д-р Клифф Бейли (Бирмингем, Великобритания) закрыл симпозиум, сделав обзор возможностей использования Глюкофажа для лечения иных, чем СД, заболеваний, сопровождающихся резистентностью к инсулину.
Большой объем опубликованных данных и клинических баз данных по Глюкофажу позволили выявить благоприятное влияние препарата на многие проявления метаболического синдрома (рис. 9). В частности, Глюкофаж снижает уровень триглицеридов и, помимо снижения уровня глюкозы, ослабляет накопление жировой ткани по центральному типу.
Рис. 9 . Влияние Глюкофажа на проявления метаболического синдрома
Также показана эффективность Глюкофажа для лечения поликистоза яичников, который обуславливает 40% случаев женского бесплодия. Перекрестный анализ результатов исследований свидетельствует о том, что Глюкофаж повышает частоту достижения овуляции, независимо от сопутствующего применения кломифена .
В клинических исследованиях установлено, что Глюкофаж также может найти применение для лечения неалкогольного стеатогепатита (НАСГ), которым во многих странах когда-либо в течение жизни болеют 15-20% взрослых людей. НАСГ характеризуется диффузными везикулярными жировыми инфильтратами печени, повышением уровня печеночных трансаминаз, повышением концентрации триглицеридов в крови и резистентностью к инсулину. В недавно проведенном исследовании обнаружено, что Глюкофаж ослабляет многие проявления НАСГ.
Даже через 40 лет после начала применения Глюкофажа его терапевтические возможности используются еще не до конца.