ХОД ИССЛЕДОВАНИЯ
Производилось исследование эффекта внутривенного рекомбинантного комплекса Апо A-1 Milano с фосфолипидом (ЕТС-216) на общую нагрузку атеромой у больных с острым коронарным синдромом. Испытание было двойным слепым, рандомизированным, многоцентровым, контролируемым плацебо. В нем осуществлялось сравнение влияния ЕТС-216 и плацебо на выраженность атеромы (атеросклеротических изменений) в коронарных артериях, по данным измерения с помощью внутрисосудистого ультразвука. В исследовании принимали участие десять госпиталей в США. Испытания проводились в группе больных в возрасте 38-82 года, 57 из них прошли процедуру рандомизации, у 47 исследование было выполнено полностью в соответствии с протоколом. Всего в испытаниях согласились принять участие 123 пациента.
В отношении 1:2:2 больные получали 5 еженедельных инфузий (внутривенных введений) плацебо или ЕТС-216 в дозах 15 или 45 мг/кг. Внутрисосудистое ультразвуковое исследование выполнялось в пределах 2 недель после возникновения острого коронарного синдрома и было повторено через 5 недель лечения.

ОСНОВНЫЕ ПОКАЗАТЕЛИ ИСХОДОВ (ОСНОВНЫЕ УЧИТЫВАЕМЫЕ ИЗМЕРЕНИЯ)
Первичным параметром эффективности было изменение объема атеромы, выраженного в процентах (после вмешательства - исходный), в объединенной группе больных, получавших 2 дозы ЕТС-216. Заранее запланированными вторичными характеристиками (оценками) эффективности были изменения общего объема и средней максимальной толщины атеромы.
Средний объем атеромы, выраженный в процентах, уменьшился на 1,06% (SD=3,17%) в объединенной группе получавших ЕТС-216 (медиана - 0,81%; 95% доверительный интервал (ДИ) от - 1,53 до - 0,34%; р=0,02 по сравнению с исходным). В группе плацебо средний объем атеромы в процентах увеличился на 0,14% (3,09%; медиана 0,03; 95% ДИ - от - 1,11% до 1,43%, р=0,97 по сравнению с исходным). Абсолютное уменьшение объема атеромы в объединенной группе вмешательства составило 14,1 мм3 - уменьшение от исходного на 4,2% (р*0,001).
Хотя эти результаты и являются многообещающими, они требуют подтверждения в больших клинических испытаниях с такими конечными точками, как смертность и возникновение осложнений.

ДОПОЛНИТЕЛЬНАЯ ИНФОРМАЦИЯ ИЗ ПУБЛИКАЦИИ ИССЛЕДОВАНИЯ
Критерии включения: включались больные в возрасте 30-75 лет, которым требовалась диагностическая коронарография в пределах 14 дней после возникновения острого коронарного синдрома, который определяли как нестабильную стенокардию или инфаркт миокарда без подъема сегмента ST. Ангиографические критерии включали в себя наличие стеноза основной эпикардиальной артерии, суживающего ее просвет не менее чем на 20% диаметра, по визуальной оценке данных ангиографии. Исходное ультразвуковое исследование выполнялось в одной коронарной артерии в пределах 2 недель от острого события, повторное - в пределах 2 недель после последнего введения ЕТС-216. Изображение, полученное при исходном исследовании, оценивалось в центральной лаборатории (Кливлендская клиника), и рандомизация осуществлялась только, если его качество соответствовало необходимым для осуществления анализа требованиям.
Несколько подробнее о самом препарате. ЕТС-216 - это стерильный пригодный для инъекций раствор рекомбинантного аполипопротеина A-1 Milano человека в комплексе с пальминтоил-2-олеоил-sn-глицеро-9-фосфохолином. ЕТС-216 доставлялся в лечебные учреждения в замороженном виде в контейнерах-пузырьках, содержавших 15 мг/мл протеина и фосфолипида в отношении 1:1. Расчет дозы был основан на содержании протеина в этом растворе.

МЕТОДИКА ОЦЕНКИ ЭФФЕКТА
После диагностической коронарной ангиографии оператор выбирал один из основных эпикардиальных сосудов. Если более чем одна артерия удовлетворяла предъявляемым требованиям, выбирался сосуд, имевший наиболее длинный и наименее извитый сегмент, подходящий для ультразвукового сканирования. Ультразвуковой трансдуктор вводился в выбранный сосуд дистально по отношению к одной из боковых ветвей, затем он автоматически извлекался со скоростью 0,5 мм/сек. до другой боковой ветви. Во время извлечения трансдуктора изображения регистрировались со скоростью 30 кадров в сек. При повторном исследовании трансдуктор вводили в тот же сосуд и устанавливали дистально от ветви, выбранной при исходном обследовании как точки для начала сканирования. Анализировались изображения поперечных срезов через каждые 0,5 мм на отрезке артерий длиной от 30 до 80 мм.
Для каждого поперечного сечения оператор вручную выполнял планиметрию для выявления границ просвета и наружной эластической мембраны. Максимальная толщина атеромы также измерялась непосредственно вручную. Точность и воспроизводимость измерения площади поперечного сечения после калибровки находились в пределах 0,5% реальных размеров фантомов в диапазоне площадей от 3,24 мм2 до 27,99 мм2. Вариабельность результатов измерений между разными операторами характеризовалась стандартным отклонением 2,9%.
Площадь атеромы определялась как площадь, заключенная внутри наружной эластической мембраны, минус площадь просвета сосуда. Общий объем атеромы рассчитывался как средняя площадь атеромы, умноженная на длину сканированного участка.
Объем атеромы в процентах рассчитывался следующим образом:
Объем площадей атеромы в процентах = (Сумма площадей атеромы/Сумма площадей, образованных наружной эластической мембраной) х 100.

ПОЛУЧЕННЫЙ РЕЗУЛЬТАТ
Первичной конечной точкой исследования было изменение в процентном объеме атеромы (объем в конце исследования минус исходный объем) в объединенной группе больных, получавших инфузии ЕТС-216. Положительный результат был определен как отрицательное изменение с ДИ, не включавшим нуль.
В группе активного вмешательства изменение среднего объема атеромы в процентах было равно 1,06% (СОх 3,17%), его медиана - 0,81% (95% ДИ - 1,53-0,34, р=0,02 по отношению к исходной величине). В группе плацебо среднее изменение равнялось 0,14% (СОх 3,09%), его медиана - 0,03% (95% ДИ от - 1,11 до 1,43, р=0,97 по отношению к исходной величине).
Для того чтобы определить связь между действием вмешательства и исходной тяжестью атеросклероза, протокол предусматривал анализ изменений динамики атеромы в наиболее и наименее измененных 10-миллиметровых подсегментов. Эффект ЕТС-216 в основном проявился как регрессия заболевания в наиболее пораженных 10 миллиметровых субсегментах.

ОБСУЖДЕНИЕ И КОММЕНТАРИИ АВТОРОВ
Механизм действия комплекса Апо А-1 Milano фосфолипид, приводящий к регрессии атеросклероза, неизвестен. Предположительно он связан с увеличением обратного транспорта холестерина из атероматозных повреждений (изменений) в сыворотку с последующей его модификацией и удалением печенью. Замена цистеина на аргинин в положении 173 в Миланском варианте апо-А-1 допускает димеризацию с образованием больших частиц ЛВП, которые, очевидно, особенно активны в осуществлении обратного транспорта холестерина.
До этого исследования экзогенные миметики ЛВП у человека не применялись, и ничего не было известно об их оптимальной дозе. Поэтому были опробованы 2 довольно существенно различающиеся дозы. Никаких указаний на то, что большая доза более эффективна, получено не было.
Новая стратегия лечения - применение миметика ЛВП привела к быстрому уменьшению выраженности атеросклероза (оказала благоприятное действие "на общую нагрузку атеросклерозом"), несмотря на короткий период применения (5 недель). Величина достигнутого изменения и скорость его достижения беспрецедентны - наблюдавшаяся небольшая регрессия атеросклеротических стенозов коронарных артерий в предшествовавших исследованиях выявлялась только после нескольких лет лечения гиполипидемическими средствами. В то же время авторы признают существенные ограничения приведенного испытания. К ним, прежде всего, относится его малый объем - небольшое число включенных и прошедших все процедуры протокола больных. Это не допускает чрезмерно оптимистической интерпретации данных, как об эффективности, так и безопасности вмешательства. Тем не менее, авторы считают обнадеживающими выраженность эффекта лечения и статическое постоянство результата в отношении первичной и вторичной конечных точек. Они отмечают, что "пока отсутствуют опубликованные данные о наличии связи между изменениями объема бляшек с выраженностью симптомов болезни, риском осложнений и смертностью, клиническая значимость достигнутых изменений в объеме атеросклеротических поражений сосудов остается неясной". Но так как отношение между скоростью прогрессирования коронарной болезни сердца и клиническими событиями уже установлено в исследованиях с использованием коронарной ангиографии, есть все основания предполагать, что быстрое и существенное уменьшение изменений в коронарных артериях будет сопровождаться улучшением отдаленных клинических исходов заболевания.
Полученные в исследованиях данные "доказывают правильность концепции", а их практическая значимость должна быть оценена в больших испытаниях с клиническими конечными точками.
Анализируя результаты приведенного исследования, сам профессор Н.А. Грацианский полагает, что возможной причиной регрессии атеромы могло быть применение фосфолипида (а не только и не столько Миланского апопротеина А-1). Кроме того, его настораживает отсутствие зависимости эффекта ЕТС-216 от примененной дозы. Применение вмешательств, связанных с активацией обратного транспорта холестерина, безусловно, перспективное направление. Однако для подтверждения правильности использованного американскими коллегами подхода должны быть проведены исследования, свободные от недостатков настоящего испытания, - более крупные и с клиническими конечными точками.
Другие комментаторы сходятся на том, что применение ЕТС-216 (или другого внутривенного миметика ЛВП) может стать методом быстрого кратковременного (несколько недель) воздействия на атеросклеротические бляшки у больных острым коронарным синдромом. Затем должны быть использованы средства для приема внутрь, существенно повышающие уровень ЛВП, но через другие механизмы. К таким средствам относятся ингибиторы белка, транспортирующего эфиры холестерина.

Обзор подготовлен Н.Ф. Губановой