Место и роль флударабина в терапии больных неходжкинскими лимфомами.

Лимфопролиферативные опухоли составляют примерно 2% всех регистрируемых злокачественных опухолей. Ежегодный прирост этих заболеваний в США и Европе в последние двадцать лет колеблется в пределах 4-7%. Для их лечения применяются все виды противоопухолевой терапии.
Лечение опухолей низкой степени злокачественности представляет собой сложную проблему, поскольку, несмотря на достаточно медленное прогрессирование, низкую пролиферативную активность клеток и длительную выживаемость, они обладают лишь умеренной чувствительностью к химиотерапии. Стандартные методы лечения очень редко вызывают полную ремиссию, а о полном излечении не приходится и говорить. Методы комбинированной терапии, хотя и увеличивают количество полных ремиссий, однако не дают значительного увеличения продолжительности жизни больных. При этом медиана выживаемости составляет в целом 6,2 года от момента постановки диагноза и 5 лет от возникновения первого рецидива.
Высокоагрессивные лимфомы с быстрым прогрессированием и самой короткой выживаемостью, исчисляемой месяцами, проявляют достаточно выраженную чувствительность к цитостатикам и лечатся методами стандартной химиотерапии. При этом внутри этой группы выживаемость в течение 5 лет может колебаться от 78% при анапластической крупноклеточной лимфоме до 14% при лимфоме зоны мантии; при диффузной В-крупноклеточной лимфоме - 38%, а при 3-м типе фолликулярной лимфомы - 68%.
Общая терапевтическая тактика при лечении этих заболеваний определяется, прежде всего, морфологическим вариантом опухоли, распространенностью процесса, характером локализации опухолевого процесса (первичная или преимущественная), а также факторами прогноза.
В последние годы высокую терапевтическую эффективность при лечении лимфопролиферативных заболеваний доказали структурные аналоги пурина, причем и в случаях высокоагрессивных, и прогностически неблагоприятных форм особенно перспективен с точки зрения клиницистов флударабина фосфат - препарат, который с одинаковой активностью воздействует как на покоящиеся клетки, так и на делящиеся. Основным фактором действия этого препарата является индукция апоптоза. При внутривенном введении флударабина монофосфат подвергается дефосфорилированию до флударабинаденина, который поступает в лимфоциты. В клетках происходит его быстрое рефосфорилирование дезоксицитидинкиназой до активного метаболита фтораденинарабинозидтрифосфата или флударабинтрифосфата, который ингибирует синтез ключевых ферментов ДНК, включая альфаполимеразу, примазу и лигазу, что приводит к нарушению цепи ДНК. Потенциальная терапевтическая эффективность препарата обусловлена и тем, что из опухолевых лимфоцитов он удаляется медленнее, чем из гемопоэтических клеток. Все эти моменты способствуют широкому применению флударабина при лечении различных типов лимфопролиферативных заболеваний. Он же входит в состав немиелоаблативных режимов кондиционирования при трансплантации периферических стволовых клеток или костного мозга.
Серии рандомизированных исследований позволили выявить существенные преимущества флударабина, по сравнению с ранее принятыми схемами химиотерапии. Наиболее выраженный эффект получен в результате лечения В-клеточного хронического лимфолейкоза/лимфомы из малых лимфоцитов. Ответ на флударабин достиг 60%, а в группе ранее нелеченных больных он составил 71%. Значительна также частота достижения полных ремиссий заболевания при его применении, а, кроме того отмечена его лучшая переносимость, чем при традиционной химиотерапии.
К сожалению, и при использовании флударабина достаточно частыми являются рецидивы заболевания, поэтому общую выживаемость продлить не удается. Именно поэтому монотерапия флударабином постепенно начала дополняться и вытесняться комбинированной терапией путем сочетания его с другими цитостатическими препаратами: циклофосфамидом, эпирубицином, идарубицином, цитозаром, митоксантроном и др. Следует отметить, что подобное сочетание препаратов давало заметный терапевтический эффект как у ранее нелеченных, так и у больных, получавших терапию алкилирующими агентами.
Материалы исследования Восточной кооперативной онкологической группы позволили констатировать выраженный терапевтический эффект при комбинации флударабина с циклофосфамидом в возрастающих дозах. Наиболее эффективной является доза циклофосфамида 1000 мг/м2. Терапевтический ответ при этом получен в 100%, полная ремиссия достигнута в 89% случаев, а 5-летняя общая и свободная от неудач лечения выживаемость составила до 66%. Немецкие ученые доказали, что эффективность имеет место как у ранее нелеченных, так и уже подвергавшихся лечению больных. В качестве побочных эффектов наблюдали нейтропению 4-й степени у 117% больных, а тромбоцитопения III-IV степени имела место только в 10% случаев.
Данные отечественных ученых из Российского НИИ гематологии и трансфузиологии МЗ РФ подтверждают высокую эффективность флударабина при лечении больных НХЛ, рефрактерных к предшествующей химиотерапии, однако наиболее результативной также явилась программа комплексного лечения FluCyD, которая характеризуется отчетливой противоопухолевой активностью и в целом превышает эффективность монотерапии флударабином и стандартного протокола СНОР.
Вполне обнадеживающими являются результаты по использованию сочетания флударабина с митоксантроном. Результативностью такого лечения превышает 90%. В особенности это сочетание действенно в случаях с фолликулярной лимфомой, а также с лимфомой из клеток мантийной зоны (с плохим прогнозом). В качестве побочного эффекта при этом выступали лишь оппортунистические инфекции. Ученые, применившие эту комбинацию на практике, полагают, что она может стать альтернативной принятой программе СНОР именно при лечении больных с фолликулярной лимфомой и высокой опухолевой массой.
В качестве так называемой "терапии спасения" могут быть рассмотрены сочетания флударабина с цисплатиной и цитарабином. Эта комбинация особенно положительно проявила себя при лечении рецидивирующих, рефрактерных высокоагрессивных и прогностически неблагоприятных форм НХЛ. Предпочтительнее применение такой терапии в случаях лимфомы из клеток мантийной зоны.
Свою эффективность доказали также программа FZUDAR, включающая флударабин, дексаметазон, цитозар и цисплатину, а также схема MIFAP, включающая введение флударабина, цитарабина, цисплатины и митоксантрона. Общая выживаемость достигла 60%, а 3-летняя свободная от неудач выживаемость достигла 40%.
В 90-е годы прошлого века появились сообщения по эффективности сочетания флударабина с идарубицином, которое обладает рядом уникальных фармакологических свойств. Эта комбинация целесообразна при индолентных лимфомах, что позволяет увеличить длительность полной ремиссии. Особенно эффективен такой подход при лимфоме из малых лимфоцитов и иммуноцитоме.
Исследования зарубежных ученых показали достаточно высокую терапевтическую эффективность сочетания флударабина с паклитакселом. Выяснилось, что такая тактика лечения может быть рекомендована в отношении рецидивирующих форм НХЛ.
Серьезную проблему представляет лечение НХЛ у больных пожилого возраста, поскольку подобные больные, получающие агрессивную терапию, имеют худший исход, чем больные молодого возраста. Усугубляет ситуацию и то, что пожилые больные вынуждены получать высокодозные режимы химиотерапии, содержащие антрациклиновые антибиотики, в частности, доксорубицин в полных дозах, а также высокие дозы циклофосфамида. Отмечено, что такое лечение приводит к развитию дилатационной кардиомиопатии, впоследствии переходящей в хроническую сердечную недостаточность. В этих случаях флударабин может служить препаратом выбора, так как он менее токсичен, хорошо переносится и не оказывает серьезного повреждающего действия на сердечную мышцу. Клиническая практика показала, что сочетание флударабина с циклофосфамидом даже в сниженных дозах у пожилых пациентов дает возможность получать более высокий терапевтический ответ - до 85%, частичную ремиссию - до 70%, полную ремиссию в15% случаев и существенно снизить токсичность.
Для усиления действия флударабина и преодоления резистентности к нему некоторыми исследователями предлагается комбинировать его не только с цитостатиками, но и с нецитостатическими препаратами - ритуксимабом, алемтуцумабом, пентоксифилином. При этом общая эффективность лечения может составить до 95% при 66% полных ремиссий.
Еще одним несомненным преимуществом флударабина является то, что он является основой немиелоаблативных режимов при проведении трансплантации стволовых клеток при различных злокачественных и других заболеваниях системы крови.
Несколько слов необходимо сказать о переносимости флударабина. В целом она достаточно благоприятна, однако изредка может появляться рвота, алопеция. Иногда развивается гранулоцитопения, тромбоцитопения, инфекционные осложнения со стороны легких, особенно в сочетании препарата с кортикостероидами. Последние возникают в результате иммуносупрессивного воздействия флударабина. Частоту инфекционных осложнений можно снизить, применяя после окончания курса лечения флударабином гранулоцитарный колониестимулирующий фактор, сочетая его с антибиотиками. В качестве редких побочных эффектов можно отметить периферическую нейропатию, интерстициальные пневмонии и гепатиты.
Из других осложнений следует отметить возможность развития аутоиммунной гемолитической анемии, особенно у больных, которые уже имели ее в своем анамнезе. В редких случаях может возникать болезнь "трансплантант против хозяина", которая возникает в период или после лечения флударабином при обычных гемотрансфузиях. Это обусловлено глубокой иммуносупрессией, вызываемой препаратом. Бороться с этими осложнениями помогает снижение дозы препарата, особенно у больных пожилого возраста, что практически не снижает основного терапевтического эффекта.
В заключении следует отметить, что применение флударабина, особенно в комбинации с другими действенными цитостатическими препаратами, позволило существенно повысить частоту достижения объективного ответа, полной клиникогематологической ремиссии заболевания, увеличить выживаемость и длительность жизни больных. У лиц пожилого и старческого возраста, отягощенных сопутствующими заболеваниями, лечение флударабином фактически является терапией спасения. И еще раз отметим, что этот препарат положительно зарекомендовал себя при использовании в немиелоаблативных режимах кондиционирования при трансплантации периферических стволовых клеток.
Возможно, выявлены еще не все имеющиеся возможности в лечебном применении флударабина, это дело будущего. Но уже сегодня ясно, что флударабин имеет все основания занять надлежащее ему место в небогатом арсенале действенных противоопухолевых препаратов.
Тем специалистам-гематологам, которые выразят желание более подробно ознакомиться со всеми терапевтическими возможностями препарата флударабин, рекомендуем обратиться к материалам сайта "Доктор-Мед" в Интернете.

Н.Ф. ГУБАНОВА, обозреватель.